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嗜铬细胞瘤

  别名:Extra-adrenal pheochromocytomas

概述

嗜铬细胞瘤(pheochromocytoma)是起源于肾上腺髓质、交感神经节、旁交感神经节和体内其他组织嗜铬细胞的肿瘤。肿瘤细胞持续或间歇分泌大量儿茶酚胺,包括肾上腺素和(或)去甲肾上腺素,引起持续性或阵发性高血压以及不同程度的血管舒缩功能紊乱及代谢紊乱为特征的疾病。本病在初诊的高血压病人中占0.1%~0.5%,各年龄段均可发病,以40~60岁多见,女性稍高于男性。
   嗜铬细胞瘤属胺前体摄取和脱羧(aminc precursor uptake and decarboxylation,AUPD)细胞系统的肿瘤。虽然肾上腺髓质的嗜铬细胞瘤主要产生和分泌肾上腺素(E),而肾上腺外的嗜铬细胞瘤只合成和分泌去甲肾上腺素(NE),但有的还可分泌多种肽类激素,如促肾上腺素皮质激素(ACTH)、促肾上腺素皮质激素释放激素(CRH)、生长激素释放激素(GH-RH)、降钙素基因相关肽(CGRP)、心房利钠肽(ANP)、血管活性肠肽(VIP)、神经肽(NPY)、生长抑素(SS)和肾上腺髓质素(AM)等,并不产生典型的临床表现,如面部潮红、便秘、腹泻、面色苍白、血管收缩及低血压或休克等。

病因

1947年,Calkins和Howard首先注意到家族遗传倾向的嗜铬细胞瘤,1965年Williams报告17例嗜铬细胞瘤中,6例有家族史,说明有遗传性嗜铬细胞瘤的存在。目前研究表明,嗜铬细胞瘤可以伴随其他肿瘤出现在原癌基因RET突变导致的多发性内分泌腺瘤综合征Ⅱ型(MEN2)中;VHL基因突变导致的von Hippel-Lindau(VHL)病中;SDHB、SDHC和SDHD基因(SDHB 1p35-p36,1,SDHC 1q21,SDHD 11q23)突变导致的遗传性副神经节瘤综合征4、3和1型以及较为少见的NF1基因突变导致的神经纤维瘤病(NF1)中。近年来有报道,在散发嗜铬细胞瘤中有超过20%的患者存在VHL、RET、SDHD或SDHB基因突变,这提示对散发性嗜铬细胞瘤患者进行基因筛查十分必要。
   1.多发性内分泌腺瘤病2型(MEN2):MEN是一种常染色体显性遗传综合征,可以分为MEN1和MEN2两类。MEN1主要表现为原发性甲状旁腺功能亢进、胰岛细胞肿瘤及垂体肿瘤,一般无嗜铬细胞瘤。MEN2分为MEN2A及MEN2B两类。MEN2A主要表现为甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤和甲状旁腺功能亢进症。MEN2B主要表现为甲状腺髓样癌、黏膜神经节细胞瘤和嗜铬细胞瘤。在MEN患者中,嗜铬细胞瘤的平均诊断年龄在30~40岁,几乎所有原发肿瘤位于肾上腺,恶性嗜铬细胞瘤<5%。在诊断时,约30%为双侧病变,而50%单侧病变患者在10年内发生对侧肾上腺嗜铬细胞瘤。原癌基因RET的突变导致MEN2的发生。RET基因位于10号染色体长臂11位点。RET编码跨膜受体酪氨酸激酶,激活多条细胞内信号通路,包括RAS/ERK,磷脂酰肌醇(-3)激酶PI3K/AKT,以及磷脂酶C通路。有研究发现,我国MEN2患者的RET基因突变局限在634和918密码子。高达50% MEN2患者发生嗜铬细胞瘤,以分泌肾上腺素为主,表现为阵发性心悸、紧张、头痛及焦虑。虽然MEN2的主要特点是几乎100%的病例均表现出甲状腺髓样癌,但是嗜铬细胞瘤仍然可以作为MEN2的首发症状。
   2.von Hipple Lindeau病(VHL病):VHL病是一种常染色体显性遗传肿瘤综合征,发病率为2~3/100万人。其特点是发生在实质以及神经脊起源器官的高度血管化肿瘤。例如,肾脏、睾丸、胰腺囊肿、肾细胞癌、胰岛细胞肿瘤、中枢神经系统成血管细胞瘤、内淋巴管肿瘤以及肾上腺肿瘤。VHL病以嗜铬细胞瘤的有无分为2型。1型不发生嗜铬细胞瘤。2型表现出嗜铬细胞瘤,占10%~34%,2型又分为A、B、C3个亚型。2A中肾癌的发生率低,而2B中较高,2C仅表现为嗜铬细胞瘤。VHL基因为抑癌基因,位于3号染色体短臂25位点。VHL基因产物(pVHL)共有2种,pVHL30(213个氨基酸)和pVHL19(160个氨基酸)。VHL蛋白是一个小分子蛋白,但在多个系统中发挥不同组织特异性作用,包括血管生成、细胞外基质的形成、微管稳定及细胞周期调控。VHL蛋白的最主要功能是下调低氧诱导因子(hypoxiainducibie factor-1,2即HIF1和HIF2)的转录因子的活性,以此调节血管生成。
   3.神经纤维瘤病1型(NF1):NF1是一种常染色体显性遗传疾病,临床表现为神经纤维瘤、咖啡牛奶斑、虹膜错构瘤及腹殷沟和腋下雀斑状色素沉着。NF1中嗜铬细胞瘤较为少见,发生率为0.1%~5.7%。在伴发高血压的NF1患者中,嗜铬细胞瘤的发生率高达20%~50%。NF1相关嗜铬细胞瘤中,84.2%为肾上腺性,6%为肾上腺外,16%表现为多发性肿瘤。嗜铬细胞瘤以分泌去甲肾上腺素为主。NF1基因为抑癌基因,位于17号染色体长臂11位点,长约350kb,共有51个外显子。NF1基因编码蛋白为神经纤维瘤蛋白,具有GTP酶活性蛋白,与GAP同源。通常主要起ras负调节作用。通过增加GTP向GDP转化,使p21ras活性下降。NF1蛋白功能丢失使p21ras持续激活,最终通过MAPK通路导致细胞过渡增殖,引起肿瘤的发生。由于NF1基因大小及其外显子的特点,NF1的诊断主要通过临床诊断。一般不在散发性嗜铬细胞瘤患者中进行NF1基因筛查。
   4.副神经节瘤综合征(PGL综合征):副神经节瘤的发病率为1~2/10万人,其中遗传性比例占10%~50%。根据致病基因,副神经节瘤综合征可以分为4型,PGL1~4型。PGL2的致病基因尚未确定,其余3型PGL的致病基因均是线粒体复合物Ⅱ的亚单位,分别为SDHD、SDHC和SDHB。线粒体复合物Ⅱ在线粒体电子转运、三羧酸循环和有氧呼吸链中起重要作用。
   PGL1型是一种常染色体显性遗传综合征,主要表现为多发性头颈部副交感副神经节瘤和良性副神经节瘤。在德国、波兰人群中,34例SDHD突变相关的神经节瘤中,74%为多发性副神经节瘤;53%为肾上腺嗜铬细胞瘤;79%为头颈部副交感副神经节瘤。SDHD突变携带者的肿瘤平均诊断年龄为30.6岁,另一研究显示到40岁,约69%SDHD突变携带者被确诊为头颈部副交感副神经节瘤;到60岁,约35%被确诊为交感副神经节瘤。在PGL1型中,肾上腺外和多发性肿瘤的比例较高,达36%(4/11)。嗜铬细胞瘤PGL1型是由于SDHD基因失活引起线粒体复合物Ⅱ结构紊乱所导致的。SDHD是颈动脉体内氧感应细胞中的重要组成部分。SDHD基因功能丢失与长期缺氧相似,最终导致细胞增殖。SDHD基因失活还与血管生成因子如VEGF的高表达有关。
   PGL3型,主要表现为头颈部副交感神经节瘤。SDHC基因突变的患者较为少见。一般来说,SDHC突变所致的副神经节瘤与良性散发性副神经节瘤相似。然而,有报道1例位于颈动脉分叉处的恶性分泌儿茶酚胺的副神经节瘤。以往认为SDHC突变只与头颈部副交感副神经节瘤相关,近年来有肾上腺及肾上腺外副神经节瘤的报道。
   PGL4型是一种常染色体显性遗传综合征,主要表现为肾上腺外副神经节瘤。SDHB突变导致PGL4型中恶性的比例较高,可达34%~70%。约1/3患者在初次诊断时存在转移病灶,恶性副神经节瘤患者的5年生存率为34%~60%,且SDHB突变是一个独立的预测因子。SDHB基因突变使线粒体复合物Ⅱ结构失去稳定性,并可能激活低氧/血管生成途径,导致肿瘤生成,与恶行肿瘤、转移和局部复发有关。
   5.散发性嗜铬细胞瘤的分子生物学研究:绝大多数嗜铬细胞瘤和副神经节瘤以散发性存在,表现为成人发病,多为单侧的单一肿瘤,没有遗传性肿瘤综合征的表现或家族史。近年来,对散发性嗜铬细胞瘤患者进行的基因筛查中,同样发现了基因突变的存在。Neumann等报道,在271例散发性嗜铬细胞瘤中,有高达24%患者具有RET、VHL、SDHD或SDHB基因突变,其比例分别为5%,11%,4%和4%。其他不同国家的研究也在散发嗜铬细胞瘤中发现以上4个基因的突变。同时,Birke等也报道,在27例没有RET、VHL、SDHD、SDHB基因突变的散发性嗜铬细胞瘤患者中,有1例存在NF1基因突变(4%)。严密的临床观察和随访证实了该患者具有典型NF1表现。因此,在没有‘发现VHL、RET、SDHD或SDHB基因突变的双侧肾上腺嗜铬细胞瘤患者中,应该进行更加仔细的体检以发现能够提示NF1的体征。在这些具有基因突变的患者中,具有发病年龄早的特点。在10岁以下发病者中,70%具有种系突变,而这一比例在60岁以上发病者中降至0。在18岁以下发病者中,42%具有VHL基因突变。77%的VHL基因突变为20岁以下发病。相对而言,具有SDHB或SDHD基因突变患者中,39%在30岁以后发病。而且在随访过程中,13名RET基因突变者中,有12人出现了甲状腺髓样癌。30名VHL基因突变者中10人出现了典型的VHL病表现。同时,对其家属的随访中也发现了较高比例(46%和40%)的阳性家族史。我国学者研究发现,在散发性嗜铬细胞瘤患者中,15.3%患者存在基因改变,其中,RET基因4.0%,SDHB基因5.1%,SDHC和SDHB基因均为0.6%,VHL基因4.0%。SDHB突变患者中恶性肿瘤比例较高,而VHL和RET突变患者中,双侧病变者较多。
   那么哪些嗜铬细胞瘤患者需要进行基因筛查呢?首先,所有具有阳性家族史或临床症状提示遗传性嗜铬细胞瘤或副神经节瘤综合征的患者都应该进行基因筛查。其次,双侧或多发性肾上腺嗜铬细胞瘤患者。肾上腺内多发病灶提示RET或VHL基因突变。如果这两个基因为阴性,则应该进行SDHD或SDHB基因检查。再次,交感副神经节瘤患者,尤其是多发肿瘤患者。最后,对于发病年龄<20岁的患者应进行基因筛查。通过对散发性患者进行基因筛查,如果有基因突变发现,则应对其父母及兄弟姐妹进行筛查。若其家属具有相同的基因突变,则应对其所有家属进行基因筛查。若家属中没有突变,则提示患者的突变为一新的突变,应该对其子女进行筛查。我国研究认为,40岁以下患者的基因突变比例明显高于年长者,故均应进行基因筛查。

症状

1.高血压:为本病最主要症状,可表现为阵发性高血压、持续性高血压、直立性低血压及高血压和低血压交替等。
   (1)阵发性高血压:为本病所具有的特征性表现,以发作性血压骤升伴儿茶酚胺分泌亢进症候群为特点。发作时收缩压可达26.7~40kPa(200~300mmHg),舒张压亦明显升高,可达17.3~24kPa[130~180mmHg(以释放去甲肾上腺素为主者更明显)],伴剧烈头痛、面色苍白、大汗淋漓、心动过速(以释放肾上腺素为主者更明显)、心前区及上腹部紧迫感,可有心前区疼痛,心律失常、焦虑、恐惧感、恶心、呕吐、视物模糊、复视,其中头痛、心悸、多汗三联症对诊断有重要意义。发作后患者感疲乏无力,衰弱。发作可数月1次或1日数次,常随病程延长而发作频数增加。
   (2)持续性高血压:可经历阵发性高血压阶段而逐渐发展至持续性高血压,也可一开始即呈持续性高血压。症状酷似高血压病,但常伴血压阵发性波动。
   (3)直立性低血压:可见于儿童及青少年。患者由卧位转立位时血压下降4/2.7kPa(30/20mmHg)以上,或血压低于12/8kPa(90/60mmHg)或测不出,同时伴有晕厥、虚脱等症状,平卧后则症状缓解。
   (4)低血压、休克或高血压、低血压相交替。
   2.代谢紊乱症候群
   (1)因代谢加速、氧耗增加而使患者有多汗、心悸、低热等类似甲亢的症状。
   (2)糖代谢紊乱,可出现糖尿病的“三多一少”症状。
   (3)由于肌肉及脂肪组织分解代谢加速,患者可出现消瘦、软弱无力等。
   (4)由于儿茶酚胺促进钾离子进入细胞内和促进肾素与醛固酮分泌可导致低血钾症。
   3.其他系统症侯群
   (1)消化系统:儿茶酚胺使肠蠕动减弱及张力降低,胆囊收缩减弱,引起便秘、腹胀甚至肠扩张,以及胆汁潴留、胆石症。儿茶酚胺可使胃肠壁血管发生增殖性及闭塞性动脉内膜炎,造成肠坏死、出血、穿孔,临床表现为腹部剧痛、胃肠出血、休克等急腹症表现。
   (2)泌尿系统:儿茶酚胺可使肾血流量和肾小球滤过率减低。病程长、病情严重者可发生肾栓塞、肾功能减退或尿毒症。膀胱嗜铬细胞瘤患者排尿后可致高血压发作,排尿晕厥,约5%可有无痛性血尿。
   (3)血液系统:周围血中白细胞增多,有时红细胞增多,血沉增快。
   (4)神经系统:常有头痛、失眠、烦躁、焦虑,可有视物模糊,腱反射亢进,肌肉震颤、意识模糊或癫痫样大发作等,重者可发生脑血管意外。

诊断

嗜铬细胞瘤的临床表现是循环中过量的儿茶酚胺发挥生理作用引起的。从开始出现症状到最终确诊常常发生延误。尽管约5%血压正常,嗜铬细胞瘤的主要表现为阵发性或持续性高血压。意外发现的嗜铬细胞瘸常常血压正常。其他有关的症状包括心悸、心动过速、头痛、出汗、恶心、腹/胸痛、发热、潮红、呕吐和焦虑或恐慌感。代谢效应包括高血糖、乳酸酸中毒和体重下降。下列患者应进行生化筛查,包括高血压的儿童和孕妇,对降压药抵抗、新发商血压的年轻人,高血压并新发糖尿病或者原有糖尿病恶化的患者,麻醉手术或服药后发生高血压危象的患者。多发内分泌腺瘤病2型患者的家族成员也应进行嗜铬细胞瘤的筛查,大多数嗜铬细胞瘤患者应进行基因检测。
   测定血浆儿茶酚胺和24h尿儿茶酚胺、肾上腺素、去甲肾上腺素和香草扁桃酸(VMA)仍然是嗜铬细胞瘤诊断的基石。肾上腺外副神经节瘤常见于尿去甲肾上腺素升高的患者。血浆游离儿茶酚胺(3-甲氧基肾上腺素和去甲变肾上腺素)水平在发现嗜铬细胞瘤中的意义越来越大。在一项嗜铬细胞瘤生化诊断的大型研究中,血浆游离甲基肾上腺素的灵敏度是99%,特异性为89%,而尿儿茶酚胺的分别是86%和88%。血浆儿茶酚胺的灵敏度是84%,特异性81%。假阳性结果常常多于阳性结果,因为许多生理性刺激、药物、饮食的干扰或者任何增加循环中儿茶酚胺的临床情况均能导致假阳性的结果。停止或者替换这些药物如三环类抗抑郁药可以提高嗜铬细胞瘤尿和血浆检测的准确性。目前,没有必要采用胰高糖素、组胺和其他药物的激发试验,并且与发病率和病死率增高相关。很少需要可乐宁抑制试验,可能会导致给予α肾上腺能和β-受体阻滞药的嗜铬细胞瘤患者发生不可预测的低血压。

治疗

适用于术前准备、恶性肿瘤已转移或合并严重并发症不能耐受手术者。
   1.α受体阻滞药,如苯苄胺、哌唑嗪、酚妥拉明和拉贝洛尔,用于血压>21.3/16kPa(160/120mmHg),血细胞比容>0.50,频繁和难以控制的高血压。应当强调的是,一旦嗜铬细胞瘤的诊断成立,应立即给予α受体阻滞药治疗。
   术前2~4周开始口服肾上腺素能α受体阻断药酚苄明(苯苄胺),主要作用于α1受体,可使儿茶酚胺诱发的血容量减少自行纠正。初剂量为每次5mg,2/d,以后每1~4天增加10mg,至最大剂量30~80mg,2/d。常规剂量为30~80mg/d,治疗目标是血压降至21.3/12kPa(160/90mmHg),预防阵发性高血压,消除快速性心律失常以及不可耐受的直立性低血压。其不良反应有直立性低血压、鼻黏膜充血、心动过速、恶心、乏力、嗜睡等。此外,也可选用哌唑嗪,本药为选择性α1受体拮抗药,初剂量为每次1mg,1~2/d,必要时可增量至6~9mg/d,剂量范围为0.5~16mg/d,分2~4次日服,其不良反应有血压明显下降,胸闷、头晕等。
   2.β受体阻滞药:仅用于血压或心动过速(包括窦性心动过速)不能为α受体阻滞药完全控制者。此类病人可于术前7d或14d加用普萘洛尔,每次10~20mg,3/d,也可用选择性β1受体阻滞药,如美托洛尔,每次50~100mg,2/d。但应注意若有心肌病变易发生心功能不全者,其使用应十分慎重。β受体阻滞药绝不能单独使用或于α受体阻滞药之前使用,因其阻断β2肾上腺素能受体,使儿茶酚胺持续作用于α1受体,产生不可对抗的血管收缩和血压骤升,甚系诱发肺水肿。对β受体阻滞药有禁忌者,可使用利多卡因或胺碘酮控制快速性心律失常。
   3.α-甲基-对酪氨酸:与酪氨酸竞争,阻滞儿茶酚胺的合成。适用于α与β受体肾上腺素能拮抗药联合处理尚未完全奏效者。每次0.25~1.0g,4/d,口服,其不良反应有疲乏、焦虑、腹泻、锥体外系反应。
   4.钙离子通道阻滞药:阻断钙离子进入嗜铬细胞,抑制儿茶酚胺释放。
   5.血管紧张素转换酶抑制药。



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(更新时间: 2016-01-08 本信息由太阳棋牌官网版官方版专家团队审核)

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