首页 > 就诊指南 > 常见疾病 > 肾病综合征

肾病综合征

  别名:Nephrotic syndromes

概述

肾病综合征(nephrotic syndrome,NS)是由多种病因和多种病理类型引起肾小球疾病中的一组临床综合征。
   典型临床表现为大量蛋白尿(每日≥3.0~3.5g/d)、低白蛋白血症(血浆白蛋白<30g/L)、水肿伴或不伴有高脂血症。因此它不是一个独立性疾病。
   在肾病综合征中,约75%是由于原发性肾小球疾病引起,而约25%为继发性肾小球疾病引起。
   肾病综合征是肾小球疾病中常见的一种类型,临床诊断并不困难,但不同病理改变引起者治疗效果不一,有的类型易发展为肾功能不全,因此强调早期治疗,并预防由于激素和免疫抑制剂引起各种并发症包括威胁生命的严重感染。

病因

肾病综合征传统上分为原发性和继发性两类。原发性是指原发于肾小球病变引起者,一般要除外继发性引起者才能诊断原发性;而继发性引起者常见有系统性红斑狼疮等风湿病、糖尿病、多发性骨髓瘤、药物、毒物、过敏性紫癜、淀粉样变等全身病变引起肾小球损害。
   1.感染
   (1)细菌感染:链球菌感染后肾炎、细菌性心内膜炎肾炎、分流肾炎、梅毒、麻风、结核、慢性肾盂肾炎伴反流性肾病。
   (2)病毒感染:乙型肝炎、丙型肝炎、传染性单核细胞增多症、巨细胞病毒感染、带状疱疹、人类免疫缺陷病毒Ⅰ型。
   (3)寄生虫感染:疟原虫感染,主要是三日疟、弓形虫、血吸虫。
   2.药物
   有机或无机汞、有机金、铋、锂、银、青霉胺、海洛因、丙磺舒、非固醇类消炎药、干扰素α、卡托普利、华法林、可乐定等。
   3.过敏、免疫
   蜂蛰、蛇毒、花粉、抗毒素或疫苗过敏。
   4.新生物
   (1)实体瘤:肺、结肠、胃、乳腺、肾、甲状腺、肾上腺、卵巢等肿瘤、Wilm's瘤。
   (2)淋巴瘤及白血病:霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、多发性骨髓瘤、Waldenstrom巨球蛋白血症。
   (3)骨髓移植后宿主-移植物反应。
   5.系统性疾病
   系统性红斑狼疮、混合性结缔组织病、干燥综合征、类风湿性关节炎、皮肌炎、过敏性紫癜、系统性小血管炎、结节性多动脉炎、冷球蛋白血症、淀粉样变、重链或轻链沉积病、溃疡性结肠炎、类肉瘤病。
   6.代谢性疾病
   糖尿病、黏液水肿、Graves病。
   7.遗传性疾病
   Alport综合征、Fabry病、指甲一髌骨综合征、脂蛋白肾病、先天性肾病综合征、镰刀状红细胞贫血。
   8.其他
   妊娠高血压综合征、肾移植慢性排斥、恶性肾硬化、肾动脉狭窄等。

症状

1.大量蛋白尿:大量蛋白尿的产生是由于肾小球滤过膜通透性异常所致。
   2.低白蛋白血症:低白蛋白血症见于大部分肾病综合征患者,即血清白蛋白水平在30g/L以下。其主要原因是尿中丢失白蛋白,但二者并不完全平行,因为血浆白蛋白值是白蛋白合成与分解代谢平衡的结果。
   3.水肿:水肿的出现及其严重程度与低蛋白血症的程度呈正相关。然而例外的情况并不少见。大多数肾病综合征水肿患者血容量正常,甚至增多,并不一定都减少,血浆肾素正常或处于低水平,提示肾病综合征的钠潴留,是由于肾脏调节钠平衡的障碍,而与低血容量激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统无关。肾病综合征水肿的发生不能仅以一个机制来解释。
   4.高脂血症:肾病综合征时脂代谢异常的特点为血浆中几乎各种脂蛋白成分均增加,血浆总胆固醇(Ch)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-Ch)明显升高,甘油三酯(TG)和极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-Ch)升高。
   5.血中其他蛋白浓度改变:肾病综合征时多种血浆蛋白浓度可发生变化。

并发症

1.感染
   肾病综合征患者对感染抵抗力下降的原因最主要是由于:
   (1)免疫抑制剂的长期使用引起宿主免疫损害;
   (2)尿中丢失大量IgG;
   (3)B因子(补体的替代途径成分)的缺乏导致对细菌免疫调理作用缺陷;
   (4)营养不良时,机体非特异性免疫应答能力减弱,造成机体免疫功能受损;
   (5)转铁蛋白和锌大量从尿中丢失。转铁蛋白为维持正常淋巴细胞功能所必需,锌离子浓度与胸腺素合成有关。
   (6)局部因素。胸腔积液、腹水、皮肤高度水肿引起的皮肤破裂和严重水肿使局部体液因子稀释、防御功能减弱,均为肾病综合征患者的易感因素。
   细菌感染是肾病综合征患者的主要死因之一,严重的感染主要发生在儿童和老人,成年人亦不少见。临床上常见的感染有:原发性腹膜炎、蜂窝织炎、呼吸道感染和泌尿道感染。一旦感染诊断成立,应立即予以治疗。
   2.高凝状态和静脉血栓形成:肾病综合征存在高凝状态,主要是由于血中凝血因子的改变。包括Ⅸ、Ⅺ因子下降,Ⅴ、Ⅷ、Ⅹ因子、纤维蛋白原、β-血栓球蛋白和血小板水平增加。血小板的粘附和凝集力增强。抗凝血酶Ⅲ和抗纤溶酶活力降低。因此,促凝集和促凝血因子的增高,抗凝集合抗凝血因子的下降及纤维蛋白溶解机制的损害,是肾病综合征产生高凝状态原因。抗生素、激素和利尿剂的应用为静脉血栓形成的加重因素,激素经凝血蛋白发挥作用,而利尿剂则使血液浓缩,血液粘滞度增加。
   肾病综合征时,当血浆白蛋白小于2.0g/dl时,肾静脉血栓形成的危险性增加。多数认为血栓先在小静脉内形成,然后延伸,最终累及肾静脉。肾静脉血栓形成,在膜性肾病患者中可高达50%,在其他病理类型中,其发生率为5%~16%。肾静脉血栓形成的急性型患者可表现为突然发作的腰痛、血尿、白细胞尿、尿蛋白增加和肾功能减退。慢性型患者则无任何症状,但血栓形成后的肾瘀血常使蛋白尿加重,或对治疗反应差。由于血栓脱落,肾外栓塞症状常见,可发生肺栓塞。也可伴有肾小管功能损害,如糖尿、氨基酸尿和肾小管性酸中毒。明确诊断需做肾静脉造影。Doppler超声、CT、IMR等无创伤性检查也有助于诊断。血浆8血栓蛋白增高提示潜在的血栓形成,血中α2-抗纤维蛋白溶酶增加也认为是肾静脉血栓形成的标志。外周深静脉血栓形成率约为6%,常见于小腿深静脉,仅12%有临床症状,25%可由Doppler超声发现。肺栓塞的发生率为7%,仍有12%无临床症状。其他静脉累及罕见。动脉血栓形成更为少见,但在儿童中,尽管血栓形成的发生率相当低,但动脉与静脉累及一样常见。
   3.急性肾衰
   急性肾衰为肾病综合征最严重的并发症,常需透析治疗。常见的病因为:
   (1)血流动力学改变:肾病综合征常有低蛋白血症及血管病变,特别是老年患者多伴肾小动脉硬化,对血容量及血压下降非常敏感,故当急性失血、呕吐、腹泻所致体液丢失、外科损伤、腹水、大量利尿及使用抗高血压药物后,都能使血压进一步下降,导致肾灌注骤然减少,进而使肾小球滤过率降低,并因急性缺血后小管上皮细胞肿胀、变性及坏死,导致急性肾衰。
   (2)肾间质水肿:低蛋白血症可引起周围组织水肿,同样也会导致肾间质水肿,肾间质水肿压迫肾小管,使近端小管包曼囊静水压增高,GFR下降。
   (3)药物引起的急性间质性肾炎。
   (4)双侧肾静脉血栓形成。
   (5)血管收缩:部分肾病综合征患者在低蛋白血症时见肾素浓度增高,肾素使肾小动脉收缩,GFR下降。此种情况在老年人存在血管病变者多见。
   (6)浓缩的蛋白管型堵塞远端肾小管:可能参与肾病综合征急肾衰机制之一。
   (7)肾病综合征时常伴有肾小球上皮足突广泛融合,裂隙孔消失,使有效滤过面积明显减少。
   (8)急进性肾小球肾炎。
   (9)肾炎活动。
   4.肾小管功能减退:肾病综合征的肾小管功能减退,以儿童多见。其机制认为是肾小管对滤过蛋白的大量重吸收,使小管上皮细胞受到损害。常表现为糖尿、氨基酸尿、高磷酸盐尿、肾小管性失钾和高氯性酸中毒,凡出现多种肾小管功能缺陷者常提示预后不良。但肾小球疾病减少肾小管血供以及肾小球疾病患者合并乙肝病毒感染导致肾小管损伤亦是肾小管功能减退的常见原因。
   5.骨和钙代谢异常:肾病综合征时血循环中的VitD结合蛋白(Mw65000)和VitD复合物从尿中丢失,使血中1,25(OH)2Vit D3水平下降,致使肠道钙吸收不良和骨质对PTH耐受,因而肾病综合征常表现有低钙血症,有时发生骨质软化和甲旁亢所致的纤维囊性骨炎。在肾病综合征进展的肾衰所并发的骨营养不良,一般较非肾病所致的尿毒症更为严重。此外体内部分钙与白蛋白结合,大量蛋白尿使钙丢失,亦是造成低钙血症常见原因。
   6.内分泌及代谢异常:肾病综合征尿中丢失甲状腺结合蛋白(TBG)和皮质激素结合蛋白(CBG)。临床上甲状腺功能可正常,但血清TBG和T3常下降,游离T3和T4、TSH水平正常。由于血中CBG和17羟皮质醇都减低,游离和结合皮质醇比值可改变,组织对药理剂量的皮质醇反应也不同于正常。由于铜蓝蛋白(Mw151000)、转铁蛋白(Mw80000)和白蛋白从尿中丢失,肾病综合征常有血清铜、铁和锌浓度下降。锌缺乏可引起阳萎、味觉障碍、伤口难愈及细胞介导免疫受损等。持续转铁蛋白减少可引起临床上对铁剂治疗有抵抗性的小细胞低色素性贫血。此外,严重低蛋白血症可导致持续性的代谢性碱中毒,因血浆蛋白减少10g/L,则血浆重碳酸盐会相应增加3mmol/L。

诊断

诊断包括三个方面:
   1.确诊NS;
   2.确认病因:必须首先除外继发性的病因和遗传性疾病,才能诊断为原发性NS;最好能进行肾活检,作出病理诊断;
   3.判定有无并发症。

治疗

一、对症治疗
   1.利尿消肿
   (1)噻嗪类利尿剂:主要作用于髓袢升支厚壁段和远曲小管前段,通过抑制钠和氯的重吸收,增加钾的排泄而利尿。常用氢氯噻嗪25mg,每日3次口服。长期服用应防止低钾、低钠血症。
   (2)潴钾利尿剂:主要作用于远曲小管后段,排钠、排氯,但潴钾,适用于低钾血症的患者。单独使用时利尿作用不显著,可与噻嗪类利尿剂合用。常用氨苯蝶啶50mg,每日3次,或醛固酮拮抗剂螺内酯20mg,每日3次。长期服用需防止高钾血症,对肾功能不全患者应慎用。
   (3)袢利尿剂:主要作用于髓袢升支,对钠、氯和钾的重吸收具有强力的抑制作用。常用呋塞米(速尿)20~120mg/d,或布美他尼(丁尿胺)1~5mg/d(同等剂量时作用较呋塞米强40倍),分次口服或静脉注射。在渗透性利尿药物应用后随即给药效果更好。应用袢利尿剂时需谨防低钠血症及低钾、低氯血症性碱中毒发生。
   (4)渗透性利尿剂:通过一过性提高血浆胶体渗透压,可使组织中水分回吸收入血。此外,它们又经过肾小球滤过,造成肾小管内液的高渗状态,减少水、钠的重吸收而利尿。常用不含钠的右旋糖酐40(低分子右旋糖酐)或淀粉代血浆(706代血浆)(分子量均为2.5万~4.5万),250~500ml静脉点滴,隔日1次。随后加用袢利尿剂可增强利尿效果。但对少尿(尿量<400ml/d)患者应慎用此类药物,因其易与肾小管分泌的Tamm-Horsfall蛋白和肾小球滤过的白蛋白一起形成管型,阻塞肾小管,并由于其高渗作用导致肾小管上皮细胞变性、坏死,诱发“渗透性肾病”,导致急性肾衰竭。
   (5)提高血浆胶体渗透压:血浆或白蛋白等静脉输注均可提高血浆胶体渗透压,促进组织中水分回吸收并利尿,如继而用呋塞米60~120mg加于葡萄糖溶液中缓慢静脉滴注,有时能获得良好的利尿效果。但由于输入的蛋白均将于24~48小时内由尿中排出,可引起肾小球高滤过及肾小管高代谢造成肾小球脏层及肾小管上皮细胞损伤、促进肾间质纤维化,轻者影响糖皮质激素疗效,延迟疾病缓解,重者可损害肾功能。故应严格掌握适应证,对严重低蛋白血症、高度水肿而又少尿(尿量<400ml/d)的NS患者,在必需利尿的情况下方可考虑使用,但也要避免过频过多。心力衰竭患者应慎用。
   对NS患者利尿治疗的原则是不宜过快过猛,以免造成血容量不足、加重血液高黏倾向,诱发血栓、栓塞并发症。
   2.减少尿蛋白持续性大量蛋白尿本身可导致肾小球高滤过、加重肾小管一间质损伤、促进肾小球硬化,是影响肾小球病预后的重要因素。已证实减少尿蛋白可以有效延缓肾功能的恶化。
   血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)(如贝那普利)或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)(如氯沙坦),除可有效控制高血压外,均可通过降低肾小球内压和直接影响肾小球基底膜对大分子的通透性,有不依赖于降低全身血压的减少尿蛋白作用。用ACEI或ARB降尿蛋白时,所用剂量一般应比常规降压剂量大,才能获得良好疗效。
   二、主要治疗抑制免疫与炎症反应
   1.糖皮质激素(简称激素):可能是通过抑制炎症反应、抑制免疫反应、抑制醛固酮和抗利尿激素分泌,影响肾小球基底膜通透性等综合作用而发挥其利尿、消除尿蛋白的疗效。
   使用原则和方案一般是:
   (1)起始足量:常用药物为泼尼松1mg/(kg·d),口服8周,必要时可延长至12周;
   (2)缓慢减药;足量治疗后每2~3周减原用量的10%,当减至20mg/d左右时症状易反复,应更加缓慢减量;
   (3)长期维持:最后以最小有效剂量(10mg/d)再维持半年左右。激素可采取全日量顿服或在维持用药期间两日量隔日一次顿服,以减轻激素的副作用。水肿严重、有肝功能损害或泼尼松疗效不佳时,可更换为甲泼尼龙(等剂量)口服或静脉滴注。因地塞米松半衰期长,副作用大,现已少用。
   根据患者对糖皮质激素的治疗反应,可将其分为“激素敏感型”(用药8~12周内NS缓解)、“激素依赖型”(激素减药到一定程度即复发)和“激素抵抗型”(激素治疗无效)三类,其各自的进一步治疗有所区别。
   长期应用激素的患者可出现感染、药物性糖尿病、骨质疏松等副作用,少数病例还可能发生股骨头无菌性缺血坏死,需加强监测,及时处理。
   2.细胞毒药物:这类药物可用于“激素依赖型”或“激素抵抗型”的患者,协同激素治疗。若无激素禁忌,一般不作为首选或单独治疗用药。
   (1)环磷酰胺:是国内外最常用的细胞毒药物,在体内被肝细胞微粒体羟化,产生有烷化作用的代谢产物而具有较强的免疫抑制作用。应用剂量为每日每千克体重2mg,分1~2次口服;或200mg,隔日静脉注射。累积量达6~8g后停药。主要副作用为骨髓抑制及中毒性肝损害,并可出现性腺抑制(尤其男性)、脱发、胃肠道反应及出血性膀胱炎。
   (2)盐酸氮芥:为最早用于治疗NS的药物,治疗效果较佳。因可引起注射部位血管炎或局部组织坏死,及严重的胃肠道反应和甚强的骨髓抑制作用,目前临床上较少应用。
   (3)其他:苯丁酸氮芥2mg,每日3次口服,共服用3个月,毒性较氮芥小,疗效较差。此外,硫唑嘌呤亦有使用报道,但疗效也较弱。
   3.环孢素:能选择性抑制T辅助细胞及T细胞毒效应细胞,已作为二线药物用于治疗激素及细胞毒药物无效的难治性NS。常用量为每日每千克体重3~5mg,分两次空服口服,服药期间需监测并维持其血浓度谷值为100~200ng/ml。服药2~3个月后缓慢减量,疗程半年至一年。副作用有肝肾毒性、高血压、高尿酸血症、多毛及牙龈增生等。价格较昂贵及上述副作用及停药后易复发,使其广泛应用受到限制。
   4.麦考酚吗乙酯(mycophenolate mofetil,MMF):在体内代谢为霉酚酸,后者为次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶抑制剂,抑制鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径,故而选择性抑制T、B淋巴细胞增殖及抗体形成达到治疗目的。常用量为1.5~2g/d,分2次口服,共用3~6月,减量维持半年。已广泛用于肾移植后排异反应,副作用相对小。近年一些报道表明,该药对部分难治性NS有效,尽管尚缺乏大宗病例的前瞻对照研究结果,但已受到重视。因其价格较高,目前仍作为二线用药。已有导致严重贫血和伴肾功能损伤者应用后出现严重感染的个案报道,应引起足够重视。
   应用激素及细胞毒药物治疗NS可有多种方案,原则上应以增强疗效的同时最大限度地减少副作用为宜。对于是否应用激素治疗、疗程长短以及应否使用细胞毒药物等应结合患者肾小球病的病理类型、年龄、肾功能和有否相对禁忌证等情况不同而区别对待,制定个体化治疗方案。
   近年来根据循证医学(evidence-based medicine,EBM)的研究结果,针对不同的病理类型,提出的相应治疗方案为;
   (1)微小病变型肾病:常对激素治疗敏感,初治者可单用激素治疗。因感染、劳累而短期复发,去除诱因后仍不缓解者可再使用激素,疗效差或反复发作者应并用细胞毒药物,力争达到完全缓解并减少复发。
   (2)膜性肾病:对于本病的治疗目前有较大的争议,根据循证医学已有以下共识:
   ①单用激素无效,必须激素联合烷化剂(常用环磷酰胺、瘤可宁)。效果不佳的患者可试用小剂量环孢素,一般用药应在半年以上;也可与激素联合应用。
   ②早期膜性肾病疗效相对较好;若肾功能严重恶化,血肌酐>354μmol/L或肾活检示严重间质纤维化则不应给予上述治疗。
   ③激素联合烷化剂治疗的对象主要为有病变进展高危因素的患者,如严重、持续性NS,肾功能恶化和肾小管间质较重的可逆性病变等,应给予治疗。反之,则提议可先密切观察6个月,控制血压和用ACEI或(和)ARB降尿蛋白,病情无好转再接受激素联合烷化剂治疗。另外,膜性肾病易发生血栓、栓塞并发症,应予以积极防治。
   (3)局灶节段性肾小球硬化:既往认为本病治疗效果不好,循证医学表明部分患者(30%~50%)激素有效,但显效较慢,建议足量激素治疗[1mg/(kg·d)]应延长至3~4个月;上述足量激素用至6个月后无效,才能称之为激素抵抗。激素效果不佳者可试用
   (4)系膜毛细血管性肾小球肾炎:本病疗效差,长期足量激素治疗可延缓部分儿童患者的肾功能恶化。对于成年患者,目前没有激素和细胞毒药物治疗有效的证据。临床研究仅发现口服6~12个月的阿司匹林(325mg/d)和(或)双嘧达莫(50~100mg,每日3次)可以减少尿蛋白,但对延缓肾功能恶化无作用。
   三、中医药治疗
   雷公藤总苷10~20mg,每日3次口服,有降尿蛋白作用,可配合激素应用。国内研究显示该药具有抑制免疫、抑制肾小球系膜细胞增生的作用,并能改善肾小球滤过膜通透性。主要副作用为性腺抑制、肝功能损害及外周血白细胞减少等,及时停药后可恢复。本药毒副作用较大,甚至可引起急性肾衰竭,用时要小心监护。
   四、并发症防治
   1.感染:通常在激素治疗时无需应用抗生素预防感染,否则不但达不到预防目的,反而可能诱发真菌二重感染。免疫增强剂(如胸腺肽、转移因子及左旋咪唑等)能否预防感染尚不完全肯定。一旦发现感染,应及时选用对致病菌敏感、强效且无肾毒性的抗生素积极治疗,有明确感染灶者应尽快去除。严重感染难控制时应考虑减少或停用激素,但需视患者具体情况决定。
   2.血栓及栓塞并发症:一般认为,当血浆白蛋白低于20g/L时,提示存在高凝状态,即应开始预防性抗凝治疗。可给予肝素钠1875~3750U皮下注射,每6小时1次(或可选用低分子肝素),维持试管法凝血时间于正常一倍;也可服用华法林,维持凝血酶原时间国际标准化比值(INR)于1.5~2.5。抗凝同时可辅以抗血小板药,如双嘧达莫300~400mg/d,分3~4次服,或阿司匹林40~300mg/d口服。对已发生血栓、栓塞者应尽早(6小时内效果最佳,但3天内仍可望有效)给予尿激酶或链激酶全身或局部溶栓,同时配合抗凝治疗,抗凝药一般应持续应用半年以上。抗凝及溶栓治疗时均应避免药物过量导致出血。
   3.急性肾衰竭:NS并发急性肾衰竭如处理不当可危及生命,若及时给予正确处理,大多数患者可望恢复。可采取以下措施:
   (1)袢利尿剂:对袢利尿剂仍有效者应予以较大剂量,以冲刷阻塞的肾小管管型;
   (2)血液透析:利尿无效,并已达到透析指征者,应给血液透析以维持生命,并在补充血浆制品后适当脱水,以减轻肾间质水肿;
   (3)原发病治疗。因其病理类型多为微小病变型肾病,应予以积极治疗;
   (4)碱化尿液:可口服碳酸氢钠碱化尿液,以减少管型形成。
   4.蛋白质及脂肪代谢紊乱:在NS缓解前常难以完全纠正代谢紊乱,但应调整饮食中蛋白和脂肪的量和结构(如前所述),力争将代谢紊乱的影响减少到最低限度。目前,不少药物可用于治疗蛋白质及脂肪代谢紊乱。如:ACEⅠ及血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂均可减少尿蛋白;有研究提示,中药黄芪(30~60g/d煎服)可促进肝脏白蛋白合成,并可能兼有减轻高脂血症的作用。降脂药物可选择降胆固醇为主的羟甲戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂,如洛伐他汀(lovastatin)等他汀类药物;或降甘油三酯为主的氯贝丁酯类,如非诺贝特(fenofibrate)等。NS缓解后高脂血症可自然缓解,则无需再继续药物治疗。



分享到:
(更新时间: 2014-05-28 本信息由百科名医网科普专家团队审核)

太阳棋牌官网版官方版-首页welcome!

HTML地图|XML地图|TXT地图