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血红蛋白病

  别名:Hemoglobinopathies

概述


   血红蛋白是一种由血红素和珠蛋白组成的结合蛋白。珠蛋白有两种肽链,一种是a链,由141个氨基酸残基构成;另一种是非α链(β、γ及δ链),各有146个氨基酸残基,各种肽链有固定的氨基酸排列顺序。α链基因位于16号染色体,β、δ、γ链基因位于11号染色体。每一条肽链和一个血红素连接,构成一个血红蛋白单体。人类血红蛋白由2对(4条)血红蛋白单体聚合而成。正常人出生后有三种血红蛋白:
   1.血红蛋白A(HbA):为成人主要的血红蛋白,占95%以上,由一对α链和一对β链组成(α2β2);
   2.血红蛋白A2(HbA2):由一对α链和一对δ链组成(α2δ2),占血红蛋白的2%~3%;
   3.胎儿血红蛋白(HbF):由一对α链和一对γ链组成(α2γ2),出生6个月后含量仅1%左右。
   血红蛋白病(hemoglobinopathy)是一组遗传性溶血性贫血。分为珠蛋白肽链分子结构异常和珠蛋白肽链合成数量异常(地中海贫血)两大类。
  
  

病因

血红蛋白病(hemoglobinopathy)是由于血红蛋白一级分子结构异常(异常血红蛋白病),或由于一种或一种以上珠蛋白肽链不能合成或合成不足,但缺失或不足的珠蛋白肽链一级分子结构正常(珠蛋白生成障碍性贫血,原称地中海贫血及海洋性贫血)所引起的一组遗传性血液病。

症状

1.珠蛋白肽链分子结构异常
   珠蛋白肽链分子结构异常多数不伴功能改变。
   2.地中海贫血
   (1)α地中海贫血
   ①静止型或标准型α地中海贫血:如果4个α基因仅缺失1个,表现为静止型;如缺失2个则为标准型。新生儿期血红蛋白电泳Hb Bart(γ4)低于5%~15%,几个月后消失。患者无症状。经煌焦油蓝温育后,少数红细胞内有血红蛋白H包涵体。血红蛋白电泳无异常发现。
   ②血红蛋白H(HbH)病:4个α基因缺失3个则为血红蛋白H(β4)病。新生儿期血红蛋白电泳Hb Bart达25%,发育中Hb Bart为HbH替代。贫血轻到中度,伴肝脾大和黄疸,少数贫血可达重度。感染或服用氧化剂药物后,贫血加重。红细胞低色素性明显,靶形细胞可见,多少不一。红细胞渗透性脆性降低。温育后煌焦油蓝染色可见大量HbH包涵体。HbH在pH 8.6或8.8行血红蛋白电泳时,向阳极方向移动,泳速快于HbA。
   ③血红蛋白Bart胎儿水肿综合征:父母双方均为d地中海贫血,胎儿4个α基因全部缺失。α链绝对缺乏,γ链自相聚合成Hb Bart(γ4)。临床上表现为血红蛋白Bart胎儿水肿综合征,是α海洋性贫血中最严重的类型。胎儿苍白,全身水肿伴腹水,肝、脾显著肿大;血红蛋白电泳见Hb Bart占80%~100%,Hb Bart氧亲和力高,致使组织严重缺氧,胎儿多在妊娠30~40周于官内死亡或产后数小时死亡。
   (2)β地中海贫血
   β珠蛋白基因缺陷导致β珠蛋白链合成减少或缺乏,称为β地中海贫血。世界上至少有1.5亿人携带一种β珠蛋白基因缺陷。多见于地中海区域、中东各国和东南亚。在我国β地中海贫血最多见于西南和华南一带,其次为长江以南各地,北方很少见。
   β地中海贫血是常染色体显性遗传。如果父母双方均为β地中海贫血杂合子,子女的1/4从双亲均遗传到β地中海贫血基因,表现为纯合子(重型),2/4从父母一方遗传到β地中海贫血基因,表现为杂合子(轻型),另1/4正常。患者a链相对增多,未结合的α链自聚成不稳定的α聚合体,在幼红细胞内沉淀,形成包涵体,引起膜的损害而致溶血。γ和δ链代偿合成,致HbA2(α2δ2)和HbF(α2γ2)增多,HbF的氧亲和力高,将加重组织缺氧。
   ①轻型:临床可无症状或轻度贫血,偶有轻度脾大。血红蛋白电泳HbA,大于3.5%(4%~8%),HbF正常或轻度增加(小于5%)。父或母为|3地中海贫血杂合子。
   ②中间型:贫血中度,脾大。可见靶形细胞,红细胞呈小细胞低色素性,HbF可达10%。少数有轻度骨骼改变,性发育延迟。
   ③重型(Cooley贫血):患儿出生后半年逐渐苍白,贫血进行性加重,有黄疸及肝、脾大。生长发育迟缓,骨质疏松,甚至发生病理性骨折;额部隆起,鼻梁凹陷,眼距增宽,呈特殊面容。血红蛋白低于60g/L,呈小细胞低色素性贫血。靶形细胞在10%~35%。骨髓红系细胞极度增生,细胞外铁及内铁增多。血红蛋白电泳HbF高达30%~90%,HbA多低于40%甚至0%0红细胞渗透性脆性明显减低。X线检查见颅骨板障增厚,皮质变薄,骨小梁条纹清晰,似短发直立状。父母双方都有β地中海贫血。
   地中海贫血是遗传性疾病,除了根据临床表现和实验室检查结果进行表型诊断外,基因诊断能在DNA水平,转录(mRNA)和转录后(蛋白)水平上对地中海贫血提出诊断意见。

诊断

本病分布因地区、民族而异,故应详细询问患者籍贯、民族,临床有无黄疸、贫血、肝膊肿大、生长发育迟缓或紫绀、红细胞增多;家系中有无同样病史患者。实验室检查包括网织红细胞计数、红细胞压积、周围红细胞形态及红细胞脆性试验,了解有无低色素、小细胞性贫血。
   1 我国北京、上海等大城市已建立先进的基因诊断技术,对多种遗传血液病如血友病、α珠蛋白生成障碍性贫血、β珠蛋白生成障碍性贫血、异常血红蛋白病等成功地进行了基因诊断和产前诊断:常用基因诊断方法为抽提全血、干纸片血、羊水细胞、绒毛细胞DNA作DNA点杂交,适用于诊断基因缺失的遗传病,如α珠蛋白生成障碍性贫血病人α珠蛋白基因不同程度的缺失。
   2 限制性内切酶酶谱法,适用于诊断基因突变改变了限制酶切点或DNA缺失而改变酶解片段大小长短的遗传病。
   3 限制性内切酶片段多态性分析(RFLP),RFLP按孟德尔方式遗传,如某种遗传病基因与特异的RFLP紧密相连,即可将这一多态片段作为“遗传标记”,通过RFLP连锁分析推测该家庭成员和胎儿是否携带遗传病基因,RFLP连锁分析适用于诊断任何一种单基因遗传病。
   4 寡核苷酸杂交是一种直接基因诊断技术,对于基因突变部位的碱基序列已查明的遗传病,均可以直接检测和鉴定其突变的基因。
   5 聚合酶链反应(PCR) DNA体外扩增,此种高效DNA分析技术可以直接通过PCR产物的电泳分析技术进行基因诊断,适用于诊断基因缺失或部分DNA缺失所致的遗传病。
   6 对非缺失型突变基因可结合限制酶切位点的改变,如与RFLP位点相连锁,则可用限制酶消化PCR扩增产物,直接电泳分析,不需应用基因探针进行分子杂交,大大简化实验操作,使基因诊断可在半天内完成。

预防

对患者家系及本病高发地区,做好血红蛋白病普查,遗传咨询和婚前检查。必要时进行产前诊断,做好优生工作,防止严重型血红蛋白病患儿的出生。



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(更新时间: 2014-05-28 本信息由百科名医网科普专家团队审核)

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