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结节病

  别名:Schaumann病

概述


   结节病(sarcoidosis)是原因不明的多系统性疾病,其特征是许多脏器存在非干酪性肉芽肿,活动性病变部位细胞免疫增强,而皮肤试验无反应性,循环T淋巴细胞数量减少,大部分病变吸收或转化为玻璃样纤维组织。结节病的诊断应当除外与非干酪性肉芽肿有关的其他疾病。
  
  

病因


   尽管目前对结节病免疫反应调节的了解有很大的进展,但其病因仍不明。可能病因包括感染、化学性因子和药物、变态反应、自身免疫和遗传因子等。
   一些研究报告怀疑与结节病有关的病原体为支原体或短棒杆菌。有人认为支原体和病毒感染相互作用可引起结节病,患者血中T细胞的异常可能由病毒引起,而且可见某些抗体滴度增高。值得注意的是,所有的结节病患者并不由同样的致病因子所触发。许多不同的因子可以诱发不同病人的同类型综合征。
   结节病可发生于同一家族的成员,这表明遗传因素可能与结节病的易发性有关。许多研究结果也表明结节病的某些表现可能与主要组织相容性位点的特异抗原有关。瑞典的肺结节病患者(Hedfors等,1972)、南卡罗来纳的黑人结节病患者(Melntyre等,1977)的HLA -B7阳性率均很高,但在德国、英国和美国黑人均未发现这种抗原与结节病有关。虽然目前不能说HLA类型与结节病易发性有关,但与发病的临床表现和预后有关,如HLA-B7患者与结核菌素的无反应性和症状的易发性有关,HLA-B8与结节性红斑和关节炎有关,多数眼色素膜炎患者HLA-B27阳性。HLA-B8还可能与病的早期消退有关。
   最近,Abdi等(1987)报道用β-干扰素治疗晚期肾癌的过程中发生肺结节病。在许多其他疾病的情况下,如淀粉样变等非感染性疾病时也可合并结节病,这表明可以触发结节病的外因是多种多样的。另一方面,纲胞介导免疫的紊乱在结节病的发生发展过程中也很重要。
  
  

症状

结节病的临床表现显示地域或人种的差异。白种人无明显的性别易感性差异,但黑人患者中女性约为男性的2倍。北京协和医院统计女性患者占70.7%,男性患者占29.3%。
   70%的结节病患者为40岁以下的中青年人,尤其多见于20~40岁。
   结节病是多系统性疾病,因此临床表现与受累的脏器有关。其病程可呈急性、亚急性或慢性。急性结节病很少见,主要表现为结节红斑、多关节炎、虹膜炎和发热,即Lofgren综合征。这些患者较多见于瑞典、波多黎各、爱尔兰的女性。绝大部分患者预后良好。然而,临床更常见者为起病隐匿的亚急性或慢性患者,约16%的病人确诊时否认任何症状,偶查体发现。74%有非特异的主诉:疲劳、无力、体重减轻、食欲减退、发热、多汗。
   1.肺结节病
   约60%的结节病患者在确诊时已有肺病变存在,而90%以上的患者终究要出现肺的异常。
   胸内结节病的主要临床特点:
   (1)多脏器受累。
   (2)胸部x线改变显著而临床症状轻微。
   (3)绝大多数患者可见双侧肺门淋巴结肿大,呈边界清楚的“马铃薯样”肿块影,两侧对称,但很少造成支气管狭窄,而且多数病人伴有右上纵隔淋巴结肿大。
   (4)病变演化有明显规律性,初期只见肺门(或伴纵隔)淋巴结肿大,其后逐渐缩小,但肺内间质病变逐渐明显。后期肿大的肺门、纵隔淋巴结完全消退,仅残留肺内病变。
   (5)非纤维化病变对肾上腺皮质激素的治疗反应良好。
   2.肺外结节病
   有的尸检报道,结节病的脏器分布为:淋巴结98%,肺89%,心肌74%,肝65%,脾61%,肾26%,神经7%。而临床统计为:肺门、纵隔淋巴结78~85%,肺29~30%,眼50~58%,皮肤9~19%,浅表淋巴结7~9%,神经2~3%。病人的病程中单一脏器受累者仅占23%,2个脏器以上者占77%。
   (1)眼结节病
   发生率较高,8%的患者可以影响视力,甚至失明。主要病变是肉芽肿和血管病变。受累部位包括结膜、角膜、巩膜、视网膜、晶状体和泪腺,但以肉芽肿性色素膜炎最为常见。病人可能没有症状或觉眼部不适、流泪、发红、畏光等。慢性虹膜睫状体炎可导致青光眼、白内障、失明。
   (2)心脏结节病
   心脏是结节病最重要的受累脏器。结节病直接侵犯心肌常引起传导障碍或心律失常,是结节病猝死的重要原因。本病心脏的改变也可由于严重的肺病变和肺高压所引起,因此表现肺心病、高碳酸血症。
   心脏结节病的常见心律改变包括病窦综合征、窦性心动过缓、房室传导阻滞、频发期前收缩等。由于病人常缺乏其他体征,而且心肌活检困难,因此诊断不易。目前多使用201铊(Thallium-201,201Tl)扫描,其主要改变是广泛性或局限性缺损。
   (3)神经结节病
   神经结节病包括中枢性和末梢性,后者预后较好,前者差,也为结节病重要致死原因之一。几乎50%的病人开始时只有轻度神经系受累。结节病所引起的神经系统病变包括颅神经病、无菌性脑膜炎、脑积水、中枢神经系统的实质性病变、周围神经病和肌病。多数中枢性病变表现为慢性脑脊髓膜炎,因此可以出现基于颅压升高的意识障碍、头痛、抽搐等,也可见以麻木为主的各种局灶症状。由于结节病好发于间脑,因此视丘下部、脑下垂体的症状不少见。颅神经的损害往往为多发性,最常见面神经的受累。
   神经系统结节病的诊断也很困难,脑脊液ACE活性升高可作诊断参考。CT和核磁共振有一定的的诊断价值。
   (4)肝结节病
   尸检证明结节病累及肝的发生率可高达75%,有些患者的肝脏病变相当严重,其主要表现为肝肿大和肝功能损害。重症患者呈肝硬化样表现,可出现食管静脉曲张、呕血、腹水等。实验室检查主要显示碱性磷酸酶升高和胆汁郁积。虽然偶有报道结节病引起黄疸,表现很像原发性胆汁性肝硬化,但绝大多数病人不出现明显的黄疸。碱性磷酸酶可比正常高2倍,为主要异常改变,胆红素增多很少见。有些病人可有转氨酶升高。病变肝脏的病理改变也为结节病肉芽肿,与其他脏器病变相同。
   部分结节病患者可出现脾脏肿大,少数患者可有巨脾。其病变主要是结节病肉芽肿浸润脾实质,因此与肝结节病一样,通常对糖皮质激素治疗的反应很好。
   (5)结节病的风湿性表现
   结节病性关节炎是结节病最常见的风湿性表现,可见于5~37%的结节病患者,女性约为男性的2-3倍。成人有2种主要的类型,即:①急性关节炎;②关节周围炎和腱鞘炎。急性关节炎常合并结节红斑和双侧肺门淋巴结肿大,称为Lofgren综合征(Lofgren syndrome),但有些病人可无结节红斑。第二种类型可伴随或不伴随关节炎。
   急性结节病性关节炎的特征是对称性、游走性和多关节性,最常累及膝、踝、近端指(趾)关节,腕关节和肘关节。单关节炎极罕见。关节炎的症状在起病3天内最严重,并可持续2周至4个月,主要表现疼痛和活动受限等急性炎症征象。80%的急性结节病性关节炎的患者血沉增快,C反应蛋白增加也见于60%的患者。类风湿因子阳性率约为15%。一组25例急性结节病性关节炎的报告称高尿酸血症(hyperuricemia)的阳性率为25%。据报道,90%的患者属Ⅰ期和Ⅱ期,关节的X线检查仅见软组织肿胀。
   急性结节病性关节炎患者的滑膜活检病理改变尚未见报告,但有的报告腱鞘滑膜炎(tenosynovitis)患者腱鞘活检显示含多核巨细胞的非干酪性肉芽肿。1例患者的滑膜液分析示炎症渗出。
   患有急性多关节炎或关节周围炎,特别是伴有结节红斑的年轻成人应疑为结节病。但需与类风湿关节炎、组织胞浆菌病(histoplasmosis)、痛风性关节炎(gouty arthritis)等鉴别。对称性关节受累和血清类风湿因子阳性提示类风湿关节炎。出现游走性关节炎时还应与风湿性关节炎鉴别。组织胞浆菌病也可表现两侧肺门淋巴结肿大和关节痛,但其诊断必须以血和骨髓培养分离出荚膜组织胞浆菌为基础。高尿酸血症患者迅速出现关节炎时应考虑痛风性关节炎。双侧肺门淋巴结大、结节红斑和滑膜液偏振光显微镜分析可将急性结节病性关节炎与上述疾病鉴别开来。
   慢性结节病性关节炎可始于结节病的早期或后期,而且在多年的病程中均可发生急性发作,偶尔可呈隐袭性发作或多关节破坏和功能丧失,易误认为类风湿关节炎。慢性结节病性关节炎时,膝关节、踝关节的单关节或少数关节受累很常见。也有报告颞下领关节有慢性破坏。诊断慢性结节病性关节炎时应当除外感染性关节炎,特别是结核性关节炎和孢子丝菌病关节炎。由于滑膜液检查显示炎性改变特征,因此必须进行细菌培养以除外感染性关节炎。滑膜活检也应为非干酪性肉芽肿。
   儿童结节病关节炎始于4岁前,主要表现关节无痛、滑膜增生不规则、腱鞘和关节积液。虽常见皮肤和眼的异常,但关节破坏和肺病变很少见。
   结节病性关节周围炎表现关节表面皮肤红、热、触痛,但不累及滑膜。
   循环免疫复合体可能在急性结节病性关节炎的发病机制中起作用,可在结节病、结节红斑和多关节炎患者血清中检出。这些病人的血清中还存在C3激活产物。文献还报道1例结节病患者发生膜性肾小球肾炎伴电子密度上皮下免疫复合物沉积。还有1例系统性红斑狼疮合并结节病的患者被证实有循环免疫复合物。
   结节病性关节炎的治疗决定于症状的严重性和持续时间。轻度的一过性关节炎可不治,中等度的急性关节炎应首先试用水杨酸盐治疗。阿司匹林每日总量3.0g,分次口服。也有报道用秋水仙碱口服治疗中等度急性或慢性结节病性关节炎有效。关节周围炎的患者也可用同样的方法治疗,每小时口服秋水仙碱0.6mg至症状缓解或腹泻、恶心、呕吐等副作用出现。虽然一般推荐每次发作时最大量秋水仙碱为7mg,但也有报道口服9.6mg才能缓解症状。严重的急慢性结节病性关节炎患者,或对阿司匹林、秋水仙碱无效者可口服泼尼松,每日1次15~40mg,至自觉症状缓解。复发性急性或无症状的结节病性关节炎患者可隔日给予泼尼松7.5~15mg长期治疗。皮质激素治疗不满意者,有人建议用氯奎和甲氨蝶呤治疗。
   (6)骨结节病
   结节病骨病变的发生率为3~9%,最常见于手、脚骨,无症状。骨病变与慢性皮肤病变的关系密切,骨结节病广泛侵犯手时,手指即形成弥漫性的“海绵性”增厚。骨结节病X线征不定,但最常见是溶解性病变,表现指(趾)骨或跖骨头的微小缺损或囊性改变。更少见的X线改变包括骨皮质增厚,骨小梁呈细花边形的网状改变,末梢指骨硬化,骨的粗大破坏性改变。关节的破坏可能继发于骨的破坏。99“Tc扫描对骨的早期结节病可能比常规的X线敏感得多。
   除了手脚骨外,颅骨、鼻骨、椎骨和长骨也可受结节病的损害,颅骨结节病可能是最罕见的骨结节病。病变可为多发性溶骨性缺损,它与其上的含肉芽肿的软组织肿块有关。椎骨结节病至今只报告11例,其主要症状是背痛和脊髓受压而引起的神经系统异常。病变可累及一个或多个椎体,脊柱的任何部位均可受损,可为溶骨性或硬化性病变。文献还报告个别病人有类似强直性脊柱炎的症状,表现椎骨结节病和韧带骨化。长骨受累虽然少见,但可发生病理性骨折。
   骨结节病的特征是溶骨性改变,但也可为骨硬化。如果X线显示异常结合慢性皮肤病变,诊断一般不难,但有些病人只有手脚病变,这时需靠骨活检发现非干酪性肉芽肿而确诊。
   无症状的骨结节病不需治疗,但病人若有疼痛、无力或畸形即需给予治疗。糖皮质激素为首选药,文献报道激素可使囊性和破坏性病变愈合。
   (7)肌肉结节病
   骨胳肌也是结节病的好发组织,病程2年内的结节病患者肌肉活检标本中50~80%可找到典型的非于酪性肉芽肿,79%的结节病患者肌电图显示肌原性或神经原性损害,因此怀疑结节病的患者,随意肌肉活检对结节病的确诊有帮助。肌肉结节病的临床症状可有肌病型或肌瘤型。肌病型以肢带和四肢的近端肌力降低和肌萎缩为主,CPK可正常或升高。肌瘤型的表现是肌内可触及多发性大小不一的实性肿块,病人可有疼痛、压迫感和瘤性肌痉挛症状。
   (8)皮肤结节病
   根据组织学上能否证明结节性肉芽肿,可把皮肤病变分为特异性和非特异性2种。17%的患者可见以结节红斑为主要代表的非特异性皮肤改变。特异性皮肤病变包括斑片或结节性病变、狼疮性冻疮、瘢痕浸润、斑丘疹、皮肤斑点、鱼鳞癣、色素沉着不足、红皮病、狼疮样红皮病、皮肤溃疡、银屑病样皮损、瘢痕性脱发、指甲改变、皮下病变和皮肤萎缩等。
   (9)其他
   在上气道,如鼻、咽、喉都可发生结节病肉芽肿,从而出现鼻塞、结痂、声音嘶哑、呼吸困难等症状。腮腺受累也很常见,泪腺也可累及。有时可见腮腺、泪腺同时肿大,而且有葡萄膜炎和发热,这种现象称为眼色素膜腮腺热(uveo-parotidfever)或Heerfordt综合征。消化道结节病的报道很少,但有些结节病患者可出现胃的症状,有些无症状者内镜检查有时可见类似溃疡病或胃癌的改变。肾也可有肉芽肿病变,或者可见某些免疫复合物沉积。

并发症

结节病可与多种疾病合并存在,如结核、肿瘤、类风湿关节炎、淀粉样变等。

诊断


   结节病的诊断仍应强调综合诊断,并应排除可能引起上皮样肉芽肿的各种原因。诊断根据应包括:临床和胸部X线改变、以SACE为主的生化检查、病理组织学检查、BAL、67Ga肺扫描等,上面已分别叙及。下面重点介绍有关组织学诊断的问题。
   1.活体组织学检查
   (1)表浅组织活检:结节病时可供活检的表浅病变组织包括表浅肿大淋巴结、右前斜角肌脂肪垫淋巴结、皮肤病变、皮下结节、肌肉病变、腮腺病变。
   (2)经纤维支气管镜肺活检:目前已广泛使用,阳性率63~97%,而且可与支气管镜检查、支气管肺泡灌洗同时进行,因此成为肺结节病的重要诊断方法之一。活检时应尽可能多取材(一般主张取4块以上的组织),多部位取材。若支气管镜下看到病变,除应取病变组织外还应另取2块以上支气管粘膜。支气管镜检查正常者,随意支气管粘膜活检仍可得到65%的阳性率。
   (3)经支气管针吸活检:这种方法主要取细胞学标本,也可行淋巴结活检,阳性率可达66~94%。
   (4)肝穿刺:结节病时累及肝的机会较多,因此有些作者主张进行肝穿刺活体组织检查,阳性率可达70%左右。
   (5)Kveim试验:50年代,Kveim试验被作为结节病的重要确诊手段,其抗原来自病变的淋巴结和脾脏。由淋巴结制备的抗原阳性率较高,可达50~60%,但制备抗原所需的活体组织来源受限,因此近年来不太提倡将Kveim反应作为结节病的诊断依据。
   2.肺结节病活动性的判断
   上述许多血液生化学、BALF和67Ga扫描改变实际上都见于病变处活动状态的结节病患者,但目前多以血清ACE活性、BALF、淋巴细胞计数和67Ga扫描3项作为判断肺结节病活动性的指标,而目.更多的作者以BALF中T淋巴细胞>28%(或30%),67Ga肺扫描阳性作为活动性肺结节病的主要诊断指征。这2项实际反映了病变处于高强度肺泡炎的阶段。若BALF中的T淋巴细胞<28%(低强度肺泡炎),则67Ga扫描一般阴性。这些参数对预测肺功能的变化、结节病的自然过程和治疗方案的决定具有指导意义。
  
  

治疗

泼尼松的用量一般为30~40mg/日,症状缓解或胸部X线改善后再同量服药2周,以后逐渐减量。减药速度一般为每两周减5mg,最好采用隔日减药,但减量至15mg/日以后,减药速度应缓慢。初治时,服泼尼松30~40mg/日1个月,若未见明显疗效,且诊断肯定者,可加大泼尼松至50~60mg/日,若服药2个月仍不见疗效,应考虑:①重新估计病交的活动性;②可能病变对泼尼松耐药,应考虑换药或加非激素类免疫抑制剂;③结节病合并结核或其他疾病。实际上对多数患者来说,泼尼松每日20mg即可缓解症状,若要控制病变则应加较大的量。无症状的,对脏器无明显功能损害的非重要脏器结节病患者可密切观察,不急于使用激素。而反复发作的复发型结节病患者也可长期隔日服泼尼松5~15mg/日维持。
   抗疟药,如氯化喹啉等可使结节病的某些症状改善,约1/3的皮肤结节病有效。最近,O'Leary等(1986)报道氯喹对结节病高钙血症有效,但该药对肺结节病的疗效较难判定。
   环孢素(cyclosporine A)可使TH对IL-2的反应减弱,因此该药对结节病等TH介导的疾病有效。中枢神经系统结节病患者在撒药时很容易复发,再次用药往往需要大剂量糖皮质激素。最近有人报道用环孢素A治疗取得良好效果。
   瘤可宁、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤均为免疫抑制剂,都有人报道对结节病有效。



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(更新时间: 2016-01-08 本信息由太阳棋牌官网版官方版专家团队审核)

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