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肝豆状核变性

  别名:肝神经变性

概述

肝豆状核变性(Hepatolenticular degeneration),又称威尔逊氏病(Wilson's disease),是一种常见染色体隐性遗传性疾病,表现为铜代谢异常。其特点是铜在体内肝、脑、肾、骨及角膜内沉积,导致组织损伤,由此引起一系列临床症状。本病是遗传代谢性疾病中少数有办法治疗的疾病之一,早期诊断、早期治疗、终身治疗,可望有正常的寿命与生活质量。以肝损害表现开始的患者,常死于肝衰竭。

病因

肝豆状核变性是常染色体隐性遗传性疾病,受累基因与铜代谢紊乱有关,与位于常染色体的酯酶D基因与视网膜母细胞瘤基因紧密相关。

症状

1.神经精神症状:
   (1)震颤:早期常限于上肢,渐延及全身。多表现为快速、节律性,粗大似扑翼样的姿位性震颤,可并有运动时加重的意向性震颤。
   (2)发音障碍与吞咽困难:多见于儿童期发病的HLD说话缓慢似吟诗,或音调平坦似念经,或言语断辍似呐吃;也可含糊不清、暴发性或震颤性语言吞咽困难多发生于晚期患者。
   (3)肌张力改变:大多数患者肌张力呈齿轮样、铅管样增高,往往引致动作迟缓、面部表情减少、写字困难、步行障碍等。少数舞蹈型患者伴肌张力减退。
   (4)癫痫:发作较少见。总结418例HLD中,11例(2.6%)于 病程中出现不同类型癫痫发作,其中10例为全身强直-阵挛发作或部分性运动发作,仅1例为失神发作。
   (5)精神症状:早期病人智能多无明显变化,但急性起病的儿童较早发生智力减退;大多数HLD具有性格改变,如自制力减退、情绪不稳、易激动等;重症可出现抑郁、狂躁、幻觉、妄想、冲动等,可引起伤人自伤行为。少数患者以精神症状为首发症状,易被误诊为精神分裂症。
   2.肝脏症状以肝脏症状为首发症状有:
   (1)通常约5~10岁发病。由于肝脏内铜离子沉积达超饱和,引起急性肝功能衰竭,即腹型肝豆状核变性.临床表现为,全身倦怠、嗜睡、食欲不振、恶心呕吐、腹部膨胀及高度黄疸,病情迅速恶化,多于一周至一月左右死亡,往往在其同胞被确诊为HLD后,回顾病史时方考虑本病可能。
   (2)约半数患者在5~10岁内,出现一过性黄疸、短期谷丙转氨酶增高或/及轻度腹水,不久迅速恢复。数年后当神经症状出现时,肝脏可轻度肿大或不能扪及,肝功能轻度损害或正常范围,但B超检查已有不同程度损害。
   (3)少儿期缓慢进行食欲不振、轻度黄疸、肝脏肿大和腹水,酷似肝硬化的表现。经数月至数年,消化道症状迁延不愈或日益加重,而渐渐出现震颤、肌僵直等神经症状神经症状一旦出现,肝症状迅速恶化,多于几周至2~3月内陷入肝昏迷,因此对原因不明的肝硬化少儿患者。
   (4)部分青少年患者可表现缓慢进行脾脏肿大,并引致贫血、白细胞或(及)血小板减少等脾功能亢进征象,一般在脾切除或/及门脉分流术后不久,出现神经症状并迅速恶化,常于短期内死亡;少数患者因食管静脉破裂致上消化道出血而迅速促发神经症状。
   (5)肝症状发生于其他症状后
   ①先出现神经症状,长期误诊或不规则驱铜治疗,神经症状迁延达晚期,渐发生黄疸、腹水乃 至肝昏迷。
   ②以神经症状获得正确诊断,体检时才发现轻度肝脾肿大或/及肝功能异常。
  

诊断

肝豆状核变性诊断标准:
   1.家族遗传史:父母是近亲婚配、同胞有HLD患者或死于原因不明的肝病者。
   2.缓慢进行性震颤、肌僵直、构语障碍等锥体外系症状、体征或/及肝症状。
   3.肉眼或裂隙灯证实有K-F环。
   4.血清铜蓝蛋白1.6μmol/24h 。
   5.肝铜>250μg/g(干重)。判断:
   凡完全具备上述1~3项或2及4项者,可确诊为临床显性型;仅具有上述3~5项或3~4项者属无症状型HLD;仅有1、2项 或1、3项者,应怀疑HLD。凡具下列情况应高度怀疑HLD患者,都必须行裂隙灯检查有无角膜K-F环和铜代谢测检。

治疗

1.二巯基丙醇(dimercaprolum)
   BAL是含双巯基的化合物,水溶液不稳定,故配成10%油剂溶液,仅供肌内注射,已趋向淘汰。缺点是:副反应多,如臀部脓肿、肝功能损害等使病人被迫停止治疗;长期连续应用,排铜作用逐渐衰减。
   2.二巯丁二酸(dimercaptosuccinicacid,DMSA)和二巯丁二酸钠(sodiumdimercaptosuccinate,Na-DMS):Na-DMS静注后,血浓度迅速达高峰,4小时排泄80%,无蓄积作用。优点为:Na-DMS排铜量较高,不仅尿排铜量较疗前平均增高7.7±1.4μmol/24h且胆汁排铜平均增加1.5倍;DMSA除轻度胃肠反应及出血倾向外,副反应较少,可作为长期维持用药。缺点为:Na-DMS出血倾向较重,易引致严重鼻衄及皮肤紫癜。
   3.二巯丙磺酸钠(Sodiumdimercaptosulphonate,DMPS):DMPS对重金属解毒作用与BAL相似,但毒性较BAL低约20倍,排铜效果远强于BAL。优点为:在各种排铜药物中,尿排铜量最高,副反应少。缺点为:偶见粒细胞缺乏症。
   4.D-青霉胺(penicillamine,PCA):PCA化学名为β,β-二甲半胱氨酸(β,β-dimethylcysteine),它是青霉素的水解产物,临床主要应用右旋青霉胺(D-penicillamine)和正-乙酰消旋青霉胺(N-acetyl-DL-penicillamine)。优点为:尿排铜增加达24.4μmol/24h,仅次于DMPS,而强于BAL、Na-DMS、DMSA及锌制剂等。缺点为:(1)副反应多,早期易发生过敏反应和白细胞减少, 长期服药可发生SLE、MG、穿通性匐行弹性组织变性、粒细胞缺乏症及再生障碍性贫血等严重副反应;(2)长期服用,排铜作用逐渐衰减。因此,尽管中国外仍将PCA作为HLD的首选和常规治疗,但由于多种副反应,使需要终身服用排铜的HLD,往往被迫停药。因此,倡导多种排铜药中西医结合综合治疗为佳。
   5.依地酸二钠钙(calciumdisodiumedtate,CaNa2EDTA):口服吸收差,临床常采用肌内或静脉注射,于注射后1小时左右均匀地分 布全身细胞外液,但不能进入红细胞内,药物属水溶性,故不易透过血-脑屏障,脑内浓度极低。优点为:价格低廉,副反应小,尿排铜高于BAL。缺点为:因与锌、铁络合远高于铜;连续使用,尿排铜作用渐减弱;长期大剂量应用,可引起肾脏损害;排锌、铁远高于排铜。
   6.三乙烯羟化四甲胺(triethylenetetraminedihydrochloride,trientine,TETA):TETA是一种多胺类金属络合剂,1982年美国食品与药物管理局(FDA)指定为对不能耐受PCA的HLD患者的治疗药物。本品极易吸收,迄今尚无有关TETA在体内代谢的研究报道。有 人TETA在体内可能通过与球蛋白竞争和铜络合,使尿排铜增加。优点为:TETA排铜效果较高。缺点为:价格昂贵,可能致肾脏损害 、EPS等严重副反应。
   7.锌制剂:多数学者证明,食物中的锌抑制铜的吸收,血液中铜和锌的含量呈负相关,血浆锌浓度增高,铜含量相应减少。对49 例HLD口服硫酸锌治疗,36例于治疗3周后尿铜明显增高;1989年观察20例HLD口服葡萄糖酸锌,均于4周内尿排铜显著增高。表明锌制剂对体内贮积的铜有一定的清除作用。

预防

1.早期诊断、早期治疗、及时纠正患者铜代谢的正平衡状况是预防本病的主要方法。
   2.低铜饮食每日食物中含铜量不应>1mg,不宜进食动物内脏、鱼虾海鲜和坚果等含铜量高的食物。



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(更新时间: 2014-05-28 本信息由百科名医网科普专家团队审核)

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