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巨人症

  别名:垂体性巨人症

概述

巨人症(gigantism)因生长激素(GH)分泌过多所致。GH过多发生在青春期前骨骺部未闭合者可致长骨纵向生长过度,表现为巨人症;如发病于青春期后,骨骺部已闭合,骨的纵向生长受限,则表现为肢端肥大症。巨人症者在进入成年后如未获有效治疗,继续受GH的过度刺激,也可出现肢端肥大症的表现,称为肢端肥大性巨人症。绝大多数巨人症和肢端肥大症由垂体疾病(主要是垂体GH细胞瘤)引起,称为垂体性巨人症(pituitary gigantism)和垂体性肢端肥大症(pituitary acromegaly)。

病因

Marie1886年报道两例肢端肥大症病人伴有垂体肿瘤,认为垂体肿瘤为肢端肥大症的表现的一部分,但当时并不清楚是垂体的高分泌导致了肢端肥大症。现已清楚,垂体GH细胞瘤为肢端肥大症最主要的原因。
   过去认为GH细胞瘤系下丘脑生长抑素及GH-RH分泌失调所致。近年研究表明,绝大多数GH细胞瘤的原发病因在GH细胞本身。约40%的GH细胞瘤的瘤细胞有Gsα基因的突变,结果使得腺苷酸环化酶持续地处于激活状态,细胞内cAMP水平持续性升高,于是细胞持续地增生,乃形成腺瘤。下丘脑功能紊乱及下丘脑GHRH瘤可使GHRH产生过多,引起垂体GH细胞增生,久之可形成GH细胞瘤,产生肢端肥大症。为同异位GHRH区别,下丘脑产生的GHRH也称为正位GHRH(eutopic GHRH)。异位GHRH亦可引起垂体GH细胞增生乃至形成GH细胞瘤。
   GH细胞癌和异位GH细胞瘤亦可引起肢端肥大症,二者均极罕见,其病因亦不明了。
   肢端肥大症可作为1型多发性内分泌腺瘤(MEN1)的表现之一。有肢端肥大症表现的Mc-Cune-Albright综合征病人的垂体在病理上可以为GH细胞的增生,也可为腺瘤。现已明确,McCune-Albright综合征乃Gsα亚单位基因的体细胞突变所致,这就不难理解何以该综合征会出现GH纲胞的增生或腺瘤。
   近年有研究显示,部分肢端肥大症病人血液含有具GH样活性的抗GH受体抗体,此种抗GH受抗体在肢端肥大症发病中的作用未明。
   巨人症的病因与肢端肥大症相似。实际上,举凡能引起肢端肥大症的病变均可引起巨人症,二者主要的区别在于起病年龄的不同。

症状

巨人症的临床表现包括过度生长;内分泌功能紊乱;垂体肿瘤占位效应引起的症状。
   病孩生长特别迅速,其身高和体重显著高于同龄正常儿童。病者身高的增长可持续到20~30岁,最终身高可达2m以上,文献报道的最高身高达272.0cm。部分病人身体各部位的生长可保持正常的比例,但大多数病人肢体的增长超过躯干,病人成年后下半身较上半身为长。病程长的病人可有内脏增大及软组织增生,至成年期骨骺闭合后可出现肢端肥大症的表现。
   病人在成年以前少有各种并发症,进入成年后可出现各种并发症如骨关节病变、高血压、心血管疾病、肺脏疾病等。巨人症罕有糖尿病,原因为病人常有胰岛的增生,故其B细胞的储备功能较正常人增加。如未得到有效的治疗,随着年龄的增长病人发生糖尿病的机会逐渐增加。
   疾病早期,病人的食量显著增加,肌肉发达,肌力增加。成年后则肌力减退,易有乏力、疲劳,其原因未明,有人认为与外周神经病变及肌病有关。
   肿瘤占位效应引起的症状同肢端肥大症,但一般较轻。
   未经治疗的巨人症罕能享尽天年,多于青年期即死亡。
   有人将肢端肥大症和巨人症的临床表现分为两期:形成期和衰退期。形成期的表现主要为高GH血症所致,此时肿瘤占位效应的表现尚不突出,病人的精神和体力都很旺盛;进入衰退期后病人的精神和体力都减退,可能是病人此时已出现并发症,或已出现腺垂体功能减退及相应的靶腺功能减退症状。

诊断

如病人有典型的临床表现,则诊断并不困难。临床表现不典型者(如早期病人)可通过有关实验室检查和影像学检查以确立诊断。对疑似病例可先行以下3项检查:血GH测定(最好测定24h血GH谱,如有困难可于1d内测定GH 4次);血IGF-Ⅰ测定;OGTT。如3项检查均异常,则肯定为活动性肢端肥大症(或巨人症);如3项检查均正常,则排除肢端肥大症(或巨人症);如检查结果在临界水平,则应做TRH试验或左旋多巴试验(也可做LHRH试验),如为阳性则提示肢端肥大症;如皆为阴性,则排除肢端肥大症。垂体影像学检查对诊断也极为重要,一般认为,MRI的诊断价值优于CT。如影像学有阳性发现,实验室检查有GH高分泌的证据,即使临床表现不够典型,亦可诊断。

治疗

1.生长抑素类似物:生长抑素通过作用于其受体(somatostatin receptor,SSTR)发挥作用。SSTR有5种亚型( subtype),分别称为SSTR1,SSTR2,SSTR3,SSTR4和SSTR5。除SSTR4外,其余4种SSTR在垂体GH细胞都有表达,其中以SSTR2和SSTR5最为重要。SSTR在垂体GH细胞瘤亦有高水平表达,这是生长抑素类似物治疗肢端肥大症的基础。据报道,约90%的垂体GH瘤细胞表达SSTR2,约95%的垂体GH瘤细胞表达SSTR5。
   静脉注射生长抑素可使本症患者血GH迅速下降,但作用很快消失,原因是生长抑素的半衰期太短(<3min)。因此,生长抑素本身无治疗价值。目前临床使用的为生长抑素类似物奥曲肽(octreotide,商品名“善得定”),该药予1984年首次用于肢端肥大症的治疗,目前已取得良好的效果。奥曲肽为八肽,通过激活SSTR2和SSTR5而发挥抑制GH分泌的作用。奥曲肽的半衰期约110min。皮下注射50μg奥曲肽,血药浓度的峰值出现于注射后15~30min,可达1.9~2.9ng/ml。奥曲肽抑制GH分泌的作用较天然生长抑素强20~40倍,最大抑制作用出现于皮下注射后2~6h。皮下注射奥曲肽后,作用可维持8h,此后血GH浓度逐渐回升。肢端肥大疰病人对奥曲肽也有很好的反应,皮下注射奥曲肽1h后可使GH浓度降低到注射前的20%~30%,作用可持续4~6h。
   目前常用的给药方法为每8小时皮下注射100μg,部分病人采用每8小时皮下注射50μg的给药方法亦取得良好的效果,而有些病人则需较大剂量(1500μg/d)始能获得满意的效果。一些大样本、多中心的研究结果显示,奥曲肽可使45%~65%的肢端肥大症病人血整合GH水平降至正常,使47%~56%的病人血IGF-Ⅰ水平达到正常。奥曲肽对大腺瘤的效果不及微腺瘤:于大腺瘤,约半数病人血IGF-Ⅰ水平达到正常;于微腺瘤,约82%的病人血IGF-Ⅰ水平达到正常。一般来说,病人治前GH水平越高,奥曲肽治疗后血IGF-Ⅰ水平恢复正常的可能性越小。奥曲肽能使绝大多数病人的临床症状改善,如头痛减轻、出汗减少。头痛减轻与肿瘤缩小有关,不过,有些病人在注射奥曲肽数分钟之后头痛即有减轻,说明还有其他机制参与。约40%的病人瘤体缩小,不过缩小的幅度一般不是太大(多在20%~50%),约20%的病人停药后瘤体又再度增长,但一般不会超过原来的体积。肿瘤的缩小与血GH和IGF-Ⅰ浓度的降低平行。该药还能改善气道狭窄和睡眠性窒息症状。约15%左右的病人对奥曲肽反应很差甚至没有反应,称为奥曲肽抵抗,这与瘤细胞表面生长抑素受体(主要是SSTR2)的密度和亲和力有关,受体数目少且亲和力低则疗效差,受体数目多且亲和力高则疗效好。垂体手术前使用奥曲肽使肿瘤缩小,可提高手术治疗的成功率并降低术后复发率。
   奥曲肽亦可抑制胰岛素的分泌,此作用约为其抑制GH作用的1/22,可维持2~3h。部分病人在治疗过程中出现糖代谢紊乱(主要为餐后高血糖),可能为奥曲肽的副作用所致;但如治前即有糖尿病,则奥曲肽可通过抑制GH的分泌而改善糖尿病症状。奥曲肽可抑制餐后胆囊的收缩,从而使胆石症发病率增加(约18%的用药者出现胆石症)。胆石症的发生与奥曲肽的剂量无关,且一般不产生症状。如在餐后2~3h用药可减少这种副作用。在奥曲肽治疗过程中可出现恶心、腹泻、腹痛等,这些胃肠道症状与剂量平行。持续使用一段时间后,这些副反应常变得轻微甚至消失,这是由于奥曲肽对其受体有降调节作用之故。约25%的病人出现心动过缓,但一般并不严重。
   近年有些制药公司将奥曲肽包裹于可生物降解的多聚体微球(biodegradable microsphere)中,形成长效奥曲肽(octreotide long-acting release, octreotide-LAR)。诺华(novartis)公司出品的长效奥曲肽商品名“善龙(sandostatin-LAR)”,已用于临床,获得良好的效果。注射长效奥曲肽后,奥曲肽从微球缓慢释放出来,作用可持续5~6周。因此,长效奥曲肽每月肌内注射1次即可。一般来说,注射2~3次后,血奥曲肽浓度就可达到稳态水平。长效奥曲肽的起始剂量一般为20mg,以后根据血IGF-Ⅰ水平调整剂量(多为10~40mg)。
   除奥曲肽外,还有若干生长抑素类似物,如兰乐肽(lanreotide)、威乐肽(vapreotide)及BIM23120,BIM23206,SOM230等。兰乐肽、威乐肽和奥曲肽很相似,都通过SSTR2和SSTR5发挥作用,其疗效和副作用也相当。BIM23120和BIM23206为选择性SSTR激动药,前者只激活SSTR2,后者只激活SSTR5。SOM230则为广谱SSTR激动药,能激活除SSTR4以外的所有SSTR,效果可能优于选择性SSTR激动药。BIM23120,BIM23206和SOM230都处于试验阶段,其效果有待观察。
   兰乐肽亦有长效制剂(也是通过将兰乐肽包裹于可生物降解的微球中而制得),称为缓释兰乐肽(lan-reotide SR)。缓释兰乐肽注射后可维持2周左右,因此,推荐的注射间隔为10~14d。缓释兰乐肽也已应用于临床,其效果与长效奥曲肽相当。
   近年还有人提出生长抑素受体靶向化疗(somatostatin receptor-targeted chemotherapy),这种治疗方法是将化疗药物(如多柔比星)耦联到生长抑素类似物分子上,再给病人注射此种耦联物,耦联物在病人体内与肿瘤细胞膜上的生长抑素受体结合,通过受体介导的内化作用进入到瘤细胞内,从而杀伤瘤细胞。生长抑素受体靶向化疗目前还处于研究阶段,其确切疗效尚待阐明。
   2.多巴胺激动药:多巴胺激动药刺激正常人GH的分泌,但可抑制GH瘤的分泌。不过,其效果不及生长抑素类似物。多巴胺激动药有溴隐亭、麦角乙胺(lisuride)、培高利特(pergolide)、奎高利特(quinagolide)及卡麦角林(cabergoline)等。目前最常用的为滨隐亭,该药于1974年首次用于GH瘤的治疗中。70%~90%的病人对溴隐亭有反应,病人的临床症状可得改善,血GH显著降低,但其基础值降至5ng/ml以下的不多。国外资料显示,溴隐亭可使约20%的病人血GH降至5ng/ml以下,约10%的病人血IGF-工水平正常,约30%的病人肿瘤有不同程度的缩小。溴隐亭治疗GH瘤的剂量较PRL瘤的要高,一般需10~20mg/d方可奏效,故不良反应较为常见。据报道,奎高利特和卡麦角林的疗效优于溴隐亭。
   3.生长抑素类似物和多巴胺激动药的联合治疗:生长抑素类似物和多巴胺激动药都有治疗肢端肥大症的作用,那么二者联合应用是否能获得更好的效果呢?回答是肯定的。不仅联合治疗的效果优于单药治疗,而且有些对单药治疗抵抗的病人在给予联合治疗后可收到一定的效果。
   近年有人将生长抑素类似物激动其SSTR2的“元件”和多巴胺激动药激活D2受体的“元件”组装到一个分子上,开发出一种全新的生长抑素受体类似物BIM23A387。BIM23A387属于生长抑素/多巴胺能嵌合配体( somatostatin/dopaminergic chimeric lig-and),它既可激活SSTR2,又能激活多巴胺D2受体。BIM23A387的问世实现了人们用一种药物达到联合治疗效果的梦想。随着制药科学的发展,相信将来可以开发出作用更为强大的嵌合配体。
   4.生长激素受体拮抗药:近十多年来,人们在生长激素作用机制的研究方面取得很大的进展,生长激素受体拮抗药的成功开发就是极好的佐证。生长激素分子含有两个受体结合位点,激素分子通过这两个结合位点与受体结合并诱导受体形成二聚体(dinier),从而启动受体后信号转导,最后实现特定的生物学效应。受体二聚体的形成为受体的信号转导所必需,因此,只有2个结合位点都完好的激素分子才能激活受体。有人利用分子生物学手段研制出一种hGH类似物,称为B2036。B2036的位点1与受体的亲和力升高而位点2与受体的亲和力下降,因此,它不能有效地诱导受体形成二聚体,从而成为受体的拮抗药。B2036在体内的半衰期很短,没有应用价值。有人将其连上聚乙二醇(polyethylene glycol,PEG),即成B2036-PEG,或称派维索门(pegvisomant)。派维索门的半衰期较B2036延长,免疫原性降低。不过,派维索门与生长激素受体的亲和力也有所下降,因此,必须要较高的浓度才能阻断生长激素受体。
   有人进行了一项随机、双盲、安慰剂对照的临床研究,以评估派维索门的疗效。共有112例肢端肥大症病人人选该研究,病人随机分为四组;10mg/d派维索门(皮下注射)组,15mg/d派维索门组,20mg/d派维索门组和安慰剂组,共观察12个周。结果显示,10mg/d派维索门组有54%的病人血IGF-Ⅰ水平达到正常,15mg/d派维索门组有81%的病人血IGF-Ⅰ水平达到正常,20mg/d派维索门组有89%的病人血IGF-Ⅰ水平达到正常,而安慰剂组只有10%的病人血IGF-Ⅰ水平达到正常。与基线相比,20mg/d派维索门组血IGF-Ⅰ水平平均降低60%。随着血IGF-Ⅰ水平的下降,病人的临床症状也明显改善。该研究说明,派维索门对肢端肥大症有良好的效果,而且疗效与剂量有关。
   派维索门的长期治疗效果也相当令人满意。有人发现,派维索门治疗12个月(平均剂量18mg/d)可使97%的病人血IGF-Ⅰ水平达到正常。同时,病人的空腹血糖和空腹血胰岛素水平也有所下降,说明派维索门长期治疗也改善病人的代谢。
   派维索门有一个缺点,那就是不能使瘤体缩小(极少数病人可能在治疗过程中出现瘤体增大的现象,这时应给予手术或放射治疗)。这一缺点使其难以作为一线治疗。不过,有些手术后或放疗后的病人生化指标仍不正常,这时就特别适合使用派维索门。
   长期使用派维索门有一个顾虑,那就是抗体的产生(因为派维索门本质上属于蛋白质)。研究显示,约17%的接受派维索门治疗的病人可产生针对派维索门的抗体,不过抗体的滴度较低,不影响派维索门的效果。就现有的资料而言,派维索门治疗过程中没有发现减敏(tachyphylaxis)现象。
   应该注意的是,派维索门通过阻断GH受体的信号转导而发挥作用,因此,它不能使血GH降低。实际上,病人在开始的两周里血GH水平不降反升,不过随后就不再升高。因此,在治疗过程中不能以血GH水平作为监测指标,这一点与其他治疗方法不同。
   派维索门的耐受性相当好。最常见的不良反应是感染,主要是不严重的上呼吸道感染。约10%的病人出现注射部位轻度发红,可自行缓解,一般不需要治疗。极少数病人可能出现轻度肝功能异常(主要是GPT和GOT轻度升高),其与派维索门之间的关系尚不清楚。一般来说,如果出现肝功能异常,最好停止使用派维索门。



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(更新时间: 2014-05-28 本信息由百科名医网科普专家团队审核)

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