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肢端肥大症

  别名:不恰当生长激素分泌症

概述

肢端肥大症(acromegaly)因生长激素(GH)分泌过多所致。GH过多发生在青春期前骨骺部未闭合者可致长骨纵向生长过度,表现为巨人症;如发病于青春期后,骨骺部已闭合,骨的纵向生长受限,则表现为肢端肥大症。巨人症者在进入成年后如未获有效治疗,继续受GH的过度刺激,也可出现肢端肥大症的表现,称为肢端肥大性巨人症。绝大多数巨人症和肢端肥大症由垂体疾病(主要是垂体GH细胞瘤)引起,称为垂体性巨人症(pituitary gigantism)和垂体性肢端肥大症(pituitary acromegaly)。

病因

Marie1886年报道两例肢端肥大症病人伴有垂体肿瘤,认为垂体肿瘤为肢端肥大症的表现的一部分,但当时并不清楚是垂体的高分泌导致了肢端肥大症。现已清楚,垂体GH细胞瘤为肢端肥大症最主要的原因。
   过去认为GH细胞瘤系下丘脑生长抑素及GH-RH分泌失调所致。近年研究表明,绝大多数GH细胞瘤的原发病因在GH细胞本身。约40%的GH细胞瘤的瘤细胞有Gsα基因的突变,结果使得腺苷酸环化酶持续地处于激活状态,细胞内cAMP水平持续性升高,于是细胞持续地增生,乃形成腺瘤。下丘脑功能紊乱及下丘脑GHRH瘤可使GHRH产生过多,引起垂体GH细胞增生,久之可形成GH细胞瘤,产生肢端肥大症。为同异位GHRH区别,下丘脑产生的GHRH也称为正位GHRH(eutopic GHRH)。异位GHRH亦可引起垂体GH细胞增生乃至形成GH细胞瘤。
   GH细胞癌和异位GH细胞瘤亦可引起肢端肥大症,二者均极罕见,其病因亦不明了。
   肢端肥大症可作为1型多发性内分泌腺瘤(MEN1)的表现之一。有肢端肥大症表现的Mc-Cune-Albright综合征病人的垂体在病理上可以为GH细胞的增生,也可为腺瘤。现已明确,McCune-Albright综合征乃Gsα亚单位基因的体细胞突变所致,这就不难理解何以该综合征会出现GH纲胞的增生或腺瘤。
   近年有研究显示,部分肢端肥大症病人血液含有具GH样活性的抗GH受体抗体,此种抗GH受抗体在肢端肥大症发病中的作用未明。
  

症状

肢端肥大症的临床表现主要由GH过多引起,此外,肿瘤压迫垂体、肿瘤侵入邻近脑组织亦可产生相应的表现。
   1.GH过多症群
   (1)皮肤软组织及骨关节表现:GH过多可刺激全身皮肤、软组织细胞的增生,以及糖胺聚糖、透明质酸、硫酸软骨素、硫酸皮肤素等基质成分的沉积。患者全身皮肤增厚、变粗,颜面部尤为明显,头皮可形成皱褶。皮肤附属器官亦可有明显改变,皮脂腺肥大,且分泌增加,使患者皮肤变得“油腻”。汗腺亦肥大,故出汗增加。毛囊变大,汗毛增加,但头发可因脱落而稀疏。部分病人可有黑棘皮病。软组织增生症状常很突出,病人嘴唇增厚,舌肥大,喉头增大,软腭增厚。声带常增厚、增长,使病人发声低沉,女性出现男声。部分病人的正中神经可因软组织的增生而受压,产生腕管综合征。
   GH过多对骨骼可产生严重的影响,尤以颅骨为著。患者颅骨增生变厚,同时颅面部软组织亦增生,使得头颅变大。额骨增生多很明显,同时额窦扩大,眶上嵴突出。颞骨增大,颧弓突出。下颌骨增宽增长,使牙齿显得稀疏,下颌前凸。当嘴闭合时,下门齿与上门齿并列甚至处予上门齿之前,形成错位咬合。有时还出现颞颌关节炎。鼻骨亦增宽变厚,同时因鼻部皮肤软组织的增生,使鼻增大变阔。病程较长者上述颅面部表现多很突出,一见即留下深刻印象,即所谓肢端肥大症面容。指骨和趾骨常明显增生,加之这些部位皮肤软组织亦有增生,使病人手足长大,其手套、鞋袜的尺码变大,病人从事精细活动的能力下降,如难以从地上或桌上捡起细针。部分病人有手指僵直感。椎骨常增大增宽,颈、腰部椎间盘常增厚,胸椎椎间盘则变薄。椎旁韧带常肥大、松弛。椎间孔周围的骨质增生可压迫神经根而引起感觉异常及神经根性疼痛。患者肋骨可增长,加之胸椎后凸,使胸部前后径增大,形成桶状胸。
   过量的GH不仅使循环胰岛素样生长因子-1(IGF-1)水平增加,而且使关节局部IGF-I产生过多,使得关节软骨细胞增生活跃、合成及分泌功能旺盛,最终导致基质合成过多,于是关节软骨变厚,关节腔变宽,最终关节变形。GH同时刺激关节周围软组织的增生,导致关节韧带增厚、松弛,滑膜肥大,使得关节软骨磨损加重,久之关节软骨表面可出现裂隙,在此基础上可形成新生纤维软骨。新生纤维软骨可出现骨化,从而产生骨赘。严重病例关节软骨表面的裂隙可深至软骨下并不断增宽,从而在关节软骨表面产生溃疡。膝关节最易受累,其次为髋、肩关节,肘、踝、指(趾)关节较少受累。多数病人的关节腔扩大,关节软骨增厚。病程久者关节软骨变薄,关节腔变窄。少数病人有关节渗出,渗出液的检查显示为非炎症性病变。关节疼痛为最常见的症状,约见于70%的病人。关节疼痛常为间歇性,活动后加重。体检时常可听到关节捻发音(crepitus),关节僵硬和肿胀也很常见。一些病人的关节症状可很突出而影响其体力活动。
   皮肤、软组织及骨关节的改变与血GH及IGF-Ⅰ水平呈正相关,治疗后随着血GH及IGF-Ⅰ水平的下降皮肤、软组织的变化可获改善,骨关节病变也停止进展但难以完全恢复。
   (2)内分泌代谢变化:主要表现在6个方面。
   甲状腺:10%~40%的肢端肥大症病人出现甲状腺肿大,可为甲状腺增生、腺瘤或增生伴腺瘤。甲状腺功能多正常,但基础代谢率往往增高,这是由于GH对代谢的促进作用所致。少数病人可有甲亢,这可能由于患者同时存在Graves病;或患者甲状腺增生过度变成自主性;也可能是由于多激素型垂体腺瘤所致,肿瘤除分泌GH外还产生TSH,从而导致垂体性甲状腺功能亢进(简称甲亢)。肢端肥大症可合并有突眼,这可能是由于同时存在Graves病;也可能因GH增多引起眶内组织增生过度所致;还可能因垂体瘤侵犯海绵窦引起静脉回流受阻所致。
   肾上腺:肢端肥大瘟病人肾上腺皮质多增生肥大,偶有腺瘤;髓质一般正常。糖皮质激素和盐皮质激素的分泌多正常,女性病人的雄激素产生增加,使病人出现男性化症状,但一般不重。
   性腺:男性病人阴茎、阴囊和睾丸均增大,睾酮分泌增加,使病人性欲亢进,但精子数目和活力则下降,故生育力降低。女性病人的阴唇肥厚,阴蒂增大,阴道、子宫、输卵管亦增大,但卵巢大多萎缩,病人常有月经紊乱(如闭经),亦无排卵,故不能生育。女性病人性欲多减退。
   糖代谢:GH可对抗胰岛素的作用,故肢端肥大症病人常有糖代谢紊乱。30%~40%的病人有糖耐量异常,显性糖尿病亦不少见(10%~20%)。糖尿病可为本病的早期表现,亦可于起病多年后出现。
   肢端肥大症引起的糖尿病为继发性糖尿病。病人有明显的受体前性胰岛素抵抗,血胰岛素水平一般高于正常,但久病者也可出现B细胞功能衰竭,则血胰岛素水平下降。肢端肥大症者可合并原发性糖尿病(主要为2型糖尿病),与继发性糖尿病不易鉴别。一般来说,如血GH水平不是很高,或经有效治疗GH水平下降后再发生糖尿病则多为原发性糖尿病。
   脂代谢:患者血三酰甘油水平常升高(见于20%~40%的病人),这可能是由于肝三酰甘油脂酶和血脂蛋白脂酶活性下降所致。经有效治疗后随着血GH水平的下降,上述二酶活性升高,血三酰甘油水平亦随之降低。GH对血胆固醇水平无显著影响。
   钙磷代谢:GFI可刺激肾1α-羟化酶的活性,使血25-羟胆钙化醇水平降低而1,25-二羟胆钙化醇水平升高,于是肠道对钙的吸收增加,但病人一般无高钙血症,原因可能是尿钙排泄也增加。尿钙排泄的增加可引起尿石,约见于10%的病人。GH可刺激肾小管对磷的重吸收,约半数病人血磷升高。病人血PTH和降钙素水平一般正常。
   少数合并有甲状旁腺肿瘤的病人可有明显的甲状旁腺功能亢进,这类病人实际上属于MEN1。
   (3)心血管等系统的变化:肢端肥大症的心血管表现可极为突出,并为本病最常见的死亡原因。25%~35%的病人合并有高血压,高血压与钠潴留、细胞外液容量扩张、交感神经系统过度兴奋有关。因细胞外液容量增加、钠潴留,故肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性降低。体内总钠量与血GH水平相关,故认为钠潴留可能是过量GH作用的结果。近年的研究表明,GH对细胞的钠转运有直接的影响。值得注意的是,GH与血压水平之间无相关关系,其原因未明。合并心脏疾病的亦很常见。左室肥厚、扩大约见于80%的病人,但左室病变与血GH和IGF-Ⅰ水平之间的相关性很差。约50%的病人心电图有异常,常见的有:ST段和T波的变化、左室高电压、房室传导阻滞、左或右束支传导阻滞、早搏等。肢端肥大症病人易发生冠心病,原因未明,可能与胰岛素抵抗、血脂异常、GH和IGF-Ⅰ刺激动脉平滑肌细胞增殖等有关。在有左室病变的病人中有相当一部分并无高血压,冠脉造影亦不能证实冠心病的存在,这些病人于GH水平下降后左室病变迅速改善,此类病人的左室病变可能为GH的直接作用。另一些病人于GH水平下降后左室病变仍无明显改善,此类病人的左室病变可能继发于高血压、冠心病。有人将GH直接作用于心脏引起的病变称为肢端肥大性心肌病(acromegalic cardiomyopathy),其病理特点是心肌间质纤维化和淋巴单核细胞的浸润,GH水平下降后可恢复,但也有人否认此种病变的存在。
   呼吸系统并发症是肢端肥大症另一重要死亡原因。本病患者肺脏可扩大,肺容量增加。气道狭窄是肢端肥大症极为突出的表现,可能由于GH对气管、支气管的直接作用所致。狭窄严重时可产生窒息,每于睡眠时出现。感染可使呼吸道阻塞症状加重,引起呼吸困难和喘鸣。部分病人可出现阻塞性睡眠窒息综合征(obstructive sleep apnea syndrome),其表现有白天睡眠增加、习惯性打鼾、睡眠时窒息。此综合征好发于男性,其发生与肥大的舌脱垂凸人气道及喉咽部软组织增生使喉咽部狭窄有关。GH水平降低后此综合征不能马上缓解。
   病人的胃肠道、肝、肾、脾等内脏多增大。
   肢端肥大症病人的肌肉多发达,但病人仍感乏力、疲劳,有人认为这与肢端肥大性肌病有关。约半数病人在就诊时即出现近端肌病,表现为乏力、软弱和运动耐力减退。部分病人可有肌酸激酶升高等酶学异常及肌电图改变。有些病人虽然没有乏力、软弱等症状,但肌电图已有改变。在病理上可见1型纤维的肥大和2型纤维的萎缩。血GH水平下降后大多数病人的肌肉症状和肌电图表现能得到改善。
   肢端肥大症病人常有周围神经病变,约半数病人在就诊时即出现四肢感觉异常。上肢感觉异常多因软组织增生压迫正中神经产生腕管综合征所致,或因尺神经受压所致,感觉异常于血GH水平下降后可恢复。很多病人有抑郁症,表现为情感淡漠、忧郁、主动性降低、嗜睡等。由于很多病人同时存在性腺功能不足,故上述表现到底为GH过多所致抑或为性腺功能不足所致,尚难肯定。
   肢端肥大症病人结肠息肉的发病率明显增加,见于22%~65%的病人。结肠癌的发病率也增加,约见于10%的病人。
   2.肿瘤占位效应引起的症状:持续生长的GH细胞瘤可压迫垂体柄而引起高催乳素血症,肿瘤压迫正常垂体可引起腺垂体功能减退。腺垂体功能减退主要以相应的靶腺功能减退为表现,包括性腺功能减退、肾上腺皮质功能减退和甲状腺功能减退,其中以性腺功能减退出现最早,症状亦最突出。神经垂体有时也可受累,出现尿崩症,但较少见。肿瘤的生长还可引起头痛。
   GH细胞瘤亦可侵袭邻近脑组织产生相应的症状,如肿瘤侵及视交叉可引起视野缺损、视力下降;侵及下丘脑可产生下丘脑综合征等。
   3.其他表现:有些肢端肥大症除GH增加外,还合并有其他垂体激素过多,从而产生相应的临床表现。例如,合并TSH过多者可有垂体性甲亢。在其他垂体激素中,PRL过多最为常见,这或者由于肿瘤同时分泌PRL,或者由于垂体柄受压。PRL过多者可有溢乳,以及性腺功能减退。不过有些伴有溢乳的肢端肥大症未必有PRL过多,这些病人的溢乳症状可能系过多的GH直接作用于PRL受体之故。
  

诊断

如病人有典型的临床表现,则诊断并不困难。临床表现不典型者(如早期病人)可通过有关实验室检查和影像学检查以确立诊断。对疑似病例可先行以下3项检查:血GH测定(最好测定24h血GH谱,如有困难可于1d内测定GH 4次);血IGF-Ⅰ测定;OGTT。如3项检查均异常,则肯定为活动性肢端肥大症(或巨人症);如3项检查均正常,则排除肢端肥大症(或巨人症);如检查结果在临界水平,则应做TRH试验或左旋多巴试验(也可做LHRH试验),如为阳性则提示肢端肥大症;如皆为阴性,则排除肢端肥大症。垂体影像学检查对诊断也极为重要,一般认为,MRI的诊断价值优于CT。如影像学有阳性发现,实验室检查有GH高分泌的证据,即使临床表现不够典型,亦可诊断。

治疗

1.生长抑素类似物:生长抑素通过作用于其受体(somatostatin receptor,SSTR)发挥作用。SSTR有5种亚型(subtype),分别称为SSTR1,SSTR2,SSTR3,SSTR4和SSTR5。除SSTR4外,其余4种SSTR在垂体GH细胞都有表达,其中以SSTR2和SSTR5最为重要。SSTR在垂体GH细胞瘤亦有高水平表达,这是生长抑素类似物治疗肢端肥大症的基础。据报道,约90%的垂体GH瘤细胞表达SSTR2,约95%的垂体GH瘤细胞表达SSTR5。
   静脉注射生长抑素可使本症患者血GH迅速下降,但作用很快消失,原因是生长抑素的半衰期太短(<3min)。因此,生长抑素本身无治疗价值。目前临床使用的为生长抑素类似物奥曲肽(octreotide,商品名“善得定”),该药予1984年首次用于肢端肥大症的治疗,目前已取得良好的效果。奥曲肽为八肽,通过激活SSTR2和SSTR5而发挥抑制GH分泌的作用。奥曲肽的半衰期约110min。皮下注射50μg奥曲肽,血药浓度的峰值出现于注射后15~30min,可达1.9~2.9ng/ml。奥曲肽抑制GH分泌的作用较天然生长抑素强20~40倍,最大抑制作用出现于皮下注射后2~6h。皮下注射奥曲肽后,作用可维持8h,此后血GH浓度逐渐回升。肢端肥大疰病人对奥曲肽也有很好的反应,皮下注射奥曲肽1h后可使GH浓度降低到注射前的20%~30%,作用可持续4~6h。
   目前常用的给药方法为每8小时皮下注射100μg,部分病人采用每8小时皮下注射50μg的给药方法亦取得良好的效果,而有些病人则需较大剂量(1500μg/d)始能获得满意的效果。一些大样本、多中心的研究结果显示,奥曲肽可使45%~65%的肢端肥大症病人血整合GH水平降至正常,使47%~56%的病人血IGF-Ⅰ水平达到正常。奥曲肽对大腺瘤的效果不及微腺瘤:于大腺瘤,约半数病人血IGF-Ⅰ水平达到正常;于微腺瘤,约82%的病人血IGF-Ⅰ水平达到正常。一般来说,病人治前GH水平越高,奥曲肽治疗后血IGF-Ⅰ水平恢复正常的可能性越小。奥曲肽能使绝大多数病人的临床症状改善,如头痛减轻、出汗减少。头痛减轻与肿瘤缩小有关,不过,有些病人在注射奥曲肽数分钟之后头痛即有减轻,说明还有其他机制参与。约40%的病人瘤体缩小,不过缩小的幅度一般不是太大(多在20%~50%),约20%的病人停药后瘤体又再度增长,但一般不会超过原来的体积。肿瘤的缩小与血GH和IGF-Ⅰ浓度的降低平行。该药还能改善气道狭窄和睡眠性窒息症状。约15%左右的病人对奥曲肽反应很差甚至没有反应,称为奥曲肽抵抗,这与瘤细胞表面生长抑素受体(主要是SSTR2)的密度和亲和力有关,受体数目少且亲和力低则疗效差,受体数目多且亲和力高则疗效好。垂体手术前使用奥曲肽使肿瘤缩小,可提高手术治疗的成功率并降低术后复发率。
   奥曲肽亦可抑制胰岛素的分泌,此作用约为其抑制GH作用的1/22,可维持2~3h。部分病人在治疗过程中出现糖代谢紊乱(主要为餐后高血糖),可能为奥曲肽的副作用所致;但如治前即有糖尿病,则奥曲肽可通过抑制GH的分泌而改善糖尿病症状。奥曲肽可抑制餐后胆囊的收缩,从而使胆石症发病率增加(约18%的用药者出现胆石症)。胆石症的发生与奥曲肽的剂量无关,且一般不产生症状。如在餐后2~3h用药可减少这种副作用。在奥曲肽治疗过程中可出现恶心、腹泻、腹痛等,这些胃肠道症状与剂量平行。持续使用一段时间后,这些副反应常变得轻微甚至消失,这是由于奥曲肽对其受体有降调节作用之故。约25%的病人出现心动过缓,但一般并不严重。
   近年有些制药公司将奥曲肽包裹于可生物降解的多聚体微球(biodegradable microsphere)中,形成长效奥曲肽(octreotide long-acting release, octreotide-LAR)。诺华(novartis)公司出品的长效奥曲肽商品名“善龙(sandostatin-LAR)”,已用于临床,获得良好的效果。注射长效奥曲肽后,奥曲肽从微球缓慢释放出来,作用可持续5~6周。因此,长效奥曲肽每月肌内注射1次即可。一般来说,注射2~3次后,血奥曲肽浓度就可达到稳态水平。长效奥曲肽的起始剂量一般为20mg,以后根据血IGF-Ⅰ水平调整剂量(多为10~40mg)。
   除奥曲肽外,还有若干生长抑素类似物,如兰乐肽(lanreotide)、威乐肽(vapreotide)及BIM23120,BIM23206,SOM230等。兰乐肽、威乐肽和奥曲肽很相似,都通过SSTR2和SSTR5发挥作用,其疗效和副作用也相当。BIM23120和BIM23206为选择性SSTR激动药,前者只激活SSTR2,后者只激活SSTR5。SOM230则为广谱SSTR激动药,能激活除SSTR4以外的所有SSTR,效果可能优于选择性SSTR激动药。BIM23120,BIM23206和SOM230都处于试验阶段,其效果有待观察。
   兰乐肽亦有长效制剂(也是通过将兰乐肽包裹于可生物降解的微球中而制得),称为缓释兰乐肽(lan-reotide SR)。缓释兰乐肽注射后可维持2周左右,因此,推荐的注射间隔为10~14d。缓释兰乐肽也已应用于临床,其效果与长效奥曲肽相当。
   近年还有人提出生长抑素受体靶向化疗(somatostatin receptor-targeted chemotherapy),这种治疗方法是将化疗药物(如多柔比星)耦联到生长抑素类似物分子上,再给病人注射此种耦联物,耦联物在病人体内与肿瘤细胞膜上的生长抑素受体结合,通过受体介导的内化作用进入到瘤细胞内,从而杀伤瘤细胞。生长抑素受体靶向化疗目前还处于研究阶段,其确切疗效尚待阐明。
   2.多巴胺激动药:多巴胺激动药刺激正常人GH的分泌,但可抑制GH瘤的分泌。不过,其效果不及生长抑素类似物。多巴胺激动药有溴隐亭、麦角乙胺(lisuride)、培高利特(pergolide)、奎高利特(quinagolide)及卡麦角林(cabergoline)等。目前最常用的为滨隐亭,该药于1974年首次用于GH瘤的治疗中。70%~90%的病人对溴隐亭有反应,病人的临床症状可得改善,血GH显著降低,但其基础值降至5ng/ml以下的不多。国外资料显示,溴隐亭可使约20%的病人血GH降至5ng/ml以下,约10%的病人血IGF-工水平正常,约30%的病人肿瘤有不同程度的缩小。溴隐亭治疗GH瘤的剂量较PRL瘤的要高,一般需10~20mg/d方可奏效,故不良反应较为常见。据报道,奎高利特和卡麦角林的疗效优于溴隐亭。
   3.生长抑素类似物和多巴胺激动药的联合治疗:生长抑素类似物和多巴胺激动药都有治疗肢端肥大症的作用,那么二者联合应用是否能获得更好的效果呢?回答是肯定的。不仅联合治疗的效果优于单药治疗,而且有些对单药治疗抵抗的病人在给予联合治疗后可收到一定的效果。
   近年有人将生长抑素类似物激动其SSTR2的“元件”和多巴胺激动药激活D2受体的“元件”组装到一个分子上,开发出一种全新的生长抑素受体类似物BIM23A387。BIM23A387属于生长抑素/多巴胺能嵌合配体(somatostatin/dopaminergic chimeric lig-and),它既可激活SSTR2,又能激活多巴胺D2受体。BIM23A387的问世实现了人们用一种药物达到联合治疗效果的梦想。随着制药科学的发展,相信将来可以开发出作用更为强大的嵌合配体。
   4.生长激素受体拮抗药:近十多年来,人们在生长激素作用机制的研究方面取得很大的进展,生长激素受体拮抗药的成功开发就是极好的佐证。生长激素分子含有两个受体结合位点,激素分子通过这两个结合位点与受体结合并诱导受体形成二聚体(dinier),从而启动受体后信号转导,最后实现特定的生物学效应。受体二聚体的形成为受体的信号转导所必需,因此,只有2个结合位点都完好的激素分子才能激活受体。有人利用分子生物学手段研制出一种hGH类似物,称为B2036。B2036的位点1与受体的亲和力升高而位点2与受体的亲和力下降,因此,它不能有效地诱导受体形成二聚体,从而成为受体的拮抗药。B2036在体内的半衰期很短,没有应用价值。有人将其连上聚乙二醇(polyethylene glycol,PEG),即成B2036-PEG,或称派维索门(pegvisomant)。派维索门的半衰期较B2036延长,免疫原性降低。不过,派维索门与生长激素受体的亲和力也有所下降,因此,必须要较高的浓度才能阻断生长激素受体。
   有人进行了一项随机、双盲、安慰剂对照的临床研究,以评估派维索门的疗效。共有112例肢端肥大症病人人选该研究,病人随机分为四组;10mg/d派维索门(皮下注射)组,15mg/d派维索门组,20mg/d派维索门组和安慰剂组,共观察12个周。结果显示,10mg/d派维索门组有54%的病人血IGF-Ⅰ水平达到正常,15mg/d派维索门组有81%的病人血IGF-Ⅰ水平达到正常,20mg/d派维索门组有89%的病人血IGF-Ⅰ水平达到正常,丽安慰剂组只有10%的病人血IGF-Ⅰ水平达到正常。与基线相比,20mg/d派维索门组血IGF-Ⅰ水平平均降低60%。随着血IGF-Ⅰ水平的下降,病人的临床症状也明显改善。该研究说明,派维索门对肢端肥大症有良好的效果,而且疗效与剂量有关。
   派维索门的长期治疗效果也相当令人满意。有人发现,派维索门治疗12个月(平均剂量18mg/d)可使97%的病人血IGF-Ⅰ水平达到正常。同时,病人的空腹血糖和空腹血胰岛素水平也有所下降,说明派维索门长期治疗也改善病人的代谢。
   派维索门有一个缺点,那就是不能使瘤体缩小(极少数病人可能在治疗过程中出现瘤体增大的现象,这时应给予手术或放射治疗)。这一缺点使其难以作为一线治疗。不过,有些手术后或放疗后的病人生化指标仍不正常,这时就特别适合使用派维索门。
   长期使用派维索门有一个顾虑,那就是抗体的产生(因为派维索门本质上属于蛋白质)。研究显示,约17%的接受派维索门治疗的病人可产生针对派维索门的抗体,不过抗体的滴度较低,不影响派维索门的效果。就现有的资料而言,派维索门治疗过程中没有发现减敏(tachyphylaxis)现象。
   应该注意的是,派维索门通过阻断GH受体的信号转导而发挥作用,因此,它不能使血GH降低。实际上,病人在开始的两周里血GH水平不降反升,不过随后就不再升高。因此,在治疗过程中不能以血GH水平作为监测指标,这一点与其他治疗方法不同。
   派维索门的耐受性相当好。最常见的不良反应是感染,主要是不严重的上呼吸道感染。约10%的病人出现注射部位轻度发红,可自行缓解,一般不需要治疗。极少数病人可能出现轻度肝功能异常(主要是GPT和GOT轻度升高),其与派维索门之间的关系尚不清楚。一般来说,如果出现肝功能异常,最好停止使用派维索门。



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(更新时间: 2014-05-28 本信息由百科名医网科普专家团队审核)

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