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阿尔茨海默病

  别名:早老阿尔茨海默痴呆

概述

阿尔茨海默病(Alzheimers disease,AD)是一种中枢神经系统原发性退行性变性疾病,主要临床相为痴呆综合征。本病起病徐缓,病程呈进行性,病因迄今未明,在老年前期和老年期痴呆中AD较多见。依据美国的研究资料,AD病人约占总痴呆例数的55%,占用老人院床位半数以上,为老年人第四位主要死因。由于人均寿命延长,老年人口迅速增长,AD患病人数必然相应增加,已成为许多发达国家和发展中国家的主要保健和社会问题之一。1974年和1977年,美国国立老年研究所和英国医学研究院先后把AD列为老年医学重点研究项目,投以大量人力物力,并取得了显著进展。AD在老年医学和老年精神病学中的地位,日益受到人们重视。

病因

虽然AD神经病理学,特别是分子生物学研究有了很大进展,为AD病理生理和病因学研究奠定了基础,但目前仍处于探索阶段,AD的病因尚远未阐明。可能因素和假说很多,都是对同一个问题不同侧面的探讨,可能都是正确的,并不互相排斥。从目前研究来看,AD可能存在不同原因,其中遗传因素至少在FAD发生中起重要作用。

症状

痴呆是一个综合征,临床表现主要为认知功能障碍,但往往还伴有非认知的精神行为障碍。
   本病起病潜隐,病人及家人常说不清何时起病。多见于60岁老人,女性较男性多。蔺国宪(1988)报道36例,最年轻者36岁,平均发病年龄56岁,比文献报道的发病年龄早。
   1.认知症状
   充分发展的临床相为典型皮质型痴呆综合征。临床表现可按疾病早、中、晚或第1、2、3期描述,但各期存在重叠与交叉,并无截然分界线。现按主要症状叙述如下:
   (1)记忆障碍:是AD早期突出症状或核心症状。一般病情在头2~4年进展缓慢。早期主要累及短程记忆,记忆保存(如3分钟内不能记住3个无关词)和学习新知识困难。表现为忘性大,好忘事,丢三落四,如:
   ①家中物品常放错,不能在熟悉的地方找到,或是遗留在商店里、汽车上;
   ②常需核对做过的事,常常依靠记事本,即使如此,也常常忘记回电话、赴约会;
   ③重复地说同样的话,一次又一次地问同一问题;
   ④故事未讲完之前就忘了开头,因此很难看懂剧情或电影;
   ⑤有些事可能重复做两次以上,如刷牙、洗脸、服药;
   ⑥不能记住新地址、新场所,常常迷失方向;
   ⑦熟悉的面孔、地点和场所感到陌生,可在居住区或自己宅院走失;
   ⑧记不住日期、时间,可能半夜要外出购物;
   ⑨不认识至亲好友,视若路人,而遇生人热情招呼,宛如故友或亲人。
   疾病早期,学习新知识、掌握新技能的能力减退,只能从事简单、刻板的工作。随着病情进展,远记忆也逐渐受累;记不住自己的生辰、家庭住址和生活经历。严重时,连家里几口人,他们的姓名、年龄、职业都不能准确回答。在记忆长河中只剩下一鳞半爪的印迹。可出现错构和虚构症。
   (2)视空间和定向障碍:是AD早期症状之一,由于记忆是人物、时间、地点定向力的要素,因此定向力亦进行性受累,如常在熟悉环境或家中迷失方向,找不到厕所在哪儿,走错自己的卧室,散步或外出迷途不知返而浪迹街头。画图测验不能精确临摹简单立体图,韦氏成人智力量表检查显示视空间技能(如积木设计)分值最低,时间定向差,不知道今天是何年何月何日,不知道现在是上午还是下午。不论定向力损害如何严重,但意识水平未受损。
   (3)言语障碍:AD病人常有言语障碍,DSM-Ⅳ就将失语列为诊断标准之一。言语障碍特点为含糊、刻板哕嗦、不得要领的表达方式。病人言语障碍呈特定模式,其顺序先是语义学词意出现障碍,表现为找词困难、用词不当或张冠李戴。说话哕嗦冗赘,不得要领,可出现病理性赘述。也可出现阅读和书写困难,继之出现命名失能(能认识物体或能正确使用,但不能确切命名)。最初仅限于少数物品,以后扩展到普通常见物体命名。
   失认(感觉功能正常,但不能认识或鉴别物体)、失用(理解和运动功能正常,但不能执行运动)也颇常见。前者如不能识别物体、地点和面容(面容失认Prosopaghosia,不能认识面容),不能认出镜中的一自我。有两种失用,即观念性失用,不能正确完成系列动作,如先装好烟斗再打火;观念运动性失用表现为不能按指令执行可以自发完成的动作,如穿衣将里外、前后、左右顺序穿错。进食不会使用刀、叉、勺或用手抓食或用嘴舔食。
   (4)智力障碍:智力包括既往获得的知识、经验以及运用这些知识和经验,解决新问题,形成新概念的能力。智力活动与思维、记忆和注意密切有关。记忆本身虽不属于智力,但严重记忆障碍往往伴有智力缺损。AD病人是一种全面性智力减退,包括理解、推理判断、抽象概括和计算等认知功能。AD病人思维能力迟钝、缓慢,不能进行抽象逻辑思维,不能区分事物的异同,不能进行分析归纳。表现思维缺乏逻辑性,说话常自相矛盾而不能觉察,例如,“我同母亲住在一起”,“她多大了?…“80多岁”,“那你呢?”“我82岁”,“那不是你和你母亲年纪一般大?”“是的”。由予判断力减退,尽管窗外雪花纷飞,却坚持现在是盛夏。有人对AD病人纵向观察发现MMSE每年平均约下降3分,不同病人智力衰退速度可能不同。
   2.精神行为症状
   痴呆的精神行为症状有焦虑、抑郁、幻觉、妄想等Alzheimer(1907)和Esquirol(1938)早就认识到这一点,如Alzheimer首次描述的一位51岁女性病人,除进行性痴呆外,还有妄想观念、大声喊叫和活动增多。这些症状不仅加剧病情严重,影响病人生活质量,而且是造成看护人员精神紧张、心境压抑的主要原因。
   (1)妄想:AD病人因为记忆减退,不记得把东西放在哪儿而出现一种具有特征性的“偷窃”妄想。与此相类似的有因人物定向障碍,不认识家人或配偶,而认为他们是骗子,是冒名顶替者(Capgras综合征)。其他常见的妄想还有:家人、护理人员有意抛弃他(约3%~18%)以及配偶不忠(1%~9%)。这些症状往往令家人倍感困惑,疲于应付,也是造成对家人人身攻击的主要原因。据报道,以颞叶病变和有边缘系统功能障碍的病人较多见。
   (2)幻觉:AD病人幻觉发生率约21%~49%,平均为28%。幻听最常见,其次为幻视,多出现在傍晚,常为小人、儿童或矮子,其他幻觉少见。听觉或视觉有缺损的病人较易出现幻觉。应注意的是,幻觉可能为重叠于痴呆的亚急性谵妄状态,医生应排除药物或合并躯体疾病的可熊。
   伴随视幻觉有可能出现一种称之为“寄居者综合征”的现象。患者认为家里还生活另一个人,与家人同吃同住,初起患者认为这个“第三者”消耗了家里的财物,表现气愤。后期会对此处之泰然。
   (3)错认:有人将此症状归为幻觉或妄想,但Burns认为痴呆病人的错认往往具有独特性,应视为一种独立的症状类别。
   有错认的病人混淆现实与视觉的界限,他们往往把荧光屏中的人像、照片和镜中人误认为真人并与之对话,仿佛镜中的自我为另一陌生人,或认为室内有他人入侵。这是由于认知功能缺损引起的,可能有特定的神经病理学(如顶叶缺损)基础。Burns等发现年龄较轻和发病年龄较早者往往有错认。
   (4)焦虑、恐惧和抑郁对即将发生的事件的预期性焦虑和害怕独处都是痴呆,特别是AD病人最常见的症状。抑郁也很常见,有报道可高达80%。一般而言,主诉抑郁心境比无抑郁主诉者的认知损害程度轻,CT显示大脑萎缩也较轻。有作者发现有抑郁症状的病人往往有黑质和蓝斑神经元脱失,提示抑郁症状可能与DA和NE能系统功能障碍有关。
   (5)躁狂:痴呆病人除中枢神经梅毒外,躁狂症状相对少见。Burns报道AD病人躁狂症状发生率约3.5%。Folstein最近报告躁狂或轻躁狂可能为BPSD表现之一,并认为这是因为脑中胆碱能系统功能不足,继发引起脑中单胺类神经递质相对增强之故。
   (6)人格改变:痴呆病人尽管人格改变常见,但系统研究较少。固执、偏激、乖戾、自我中心、自私、依赖性、漠不关心、敏感多疑、不负责任、骂人言语粗俗、行为不顾社会规范、不修边幅、不讲卫生、不知羞耻可发生于痴呆早期。Petry (1988)认为痴呆病人人格改变是比较普遍的现象,而且是比较特异的,多见于额、颞叶受损的病人。
   (7)行为症状:痴呆病人除动作单调、刻板外还有无目的或怪异行为,如藏匿物品、拾破烂、无目的漫游、攻击行为等。行为症状往往随痴呆程度而加重,Eisdorfer等(1992)报道轻度AD病人有两个以上行为症状者约占52%,重度者高达70%。
   (8)其他:
   ①睡眠障碍:约半数病人正常睡眠节律紊乱或颠倒。白天卧床,晚上到处活动,骚扰他人。EEG显示REM睡眠潜伏期长,慢波睡眠减少。病人的动作重复刻板,愚蠢笨拙,如反复关启抽屉,无目的地把东西放进拿出,反复转动门锁,玩弄衣扣,或回避交往,表现退缩、古怪、纠缠周围人,不让家人走开。
   ②灾难反应(catastrophic reaction):指主观意识自己智力缺损,却极力否认,在应激状态下产生的继发性激越。例如,为掩饰记忆力减退,病人用改变话题、开玩笑等方式转移对方注意力。一旦被人识破或揭穿,或对病人生活模式任何于预,如强迫病人如厕、更衣都不堪忍受而诱发“灾难反应”,即突然而强烈的言语或人身攻击发作。往往被误解为忘恩负义或有意非难,使照料者备感困惑和沮丧。此反应的终止和发作时一样骤起骤止。
   ③日落综合征(sundoWner syndrome或sundoWning):其特征为白天烦躁,夜间失眠、定向障碍、激动、猜疑、倦睡、精神混乱、共济失调或意外摔倒。见于过度镇静的老人和痴呆老人,精神药物(镇静安眠药)不能耐受、感染、外伤、环境改变或外界刺激减弱(如在光线暗淡的黄昏、人物景像不易辨识)时。躯体病也可诱发日落综合征。此时痴呆与谵妄共存,导致认知功能急剧衰退。一旦躯体疾病治疗好转,认知功能也渐趋平稳。病理生理基础可能是夜幕来临,感知觉刺激减少和脑部供血相对减少之故。
   ④Kltiver-Bucy综合征(KBS):系一种与颓叶功能有关的行为异常,与双侧颞叶切除动物的KBS类似。例如视觉认识不能,不能识别亲人面貌或镜中的自我。用口探索物体(口探索症),也可表现为强迫性咀Ⅱ爵口香糖或抽烟以及用手抚弄,触摸眼前物体和饮食过度,随便乱吃。有报道发生率可高达70%,但不一定表现出上述全部症妆。
   ⑤神经系统症状:肌张力增高、震颤、动作迟缓等锥体外系症状,也可出现伸跖、强握、吸吮等病理反射,晚期可有癫痫样发作。

诊断

由于AD病因未明,临床诊断仍以症状为主,确诊的“金”标准为病理诊断(包括活检与尸检)。应注意的是,既不要漏诊,也不要误诊。
   AD的临床诊断可根据以下几点:
   1.老年期或老年前期发生的进行性认知障碍;
   2.以记忆尤其近记忆障碍,学习新知识能力下降为首发症状,继而出现智力减退、定向障碍和人格改变;
   3.体检和神经系统检查未能发现肿瘤、外伤、脑血管病的证据;
   4.血液、脑脊液、EEG及脑成像学检查不能揭示特殊病因;
   5.无物质依赖或其他精神病史。
   中老年人有人格改变者应慎重考虑痴呆的可能。如病人主诉遗忘及智力活动减退应引起注意,对隐瞒认知缺陷而回避、否认和辩解者也应高度警惕。
   既往诊断AD多用排除法,而今诊断标准的完善,根据家人提供详细病史和典型表现,临床诊断正确率与病理诊断比较可高达85%。加上各项心理测查和实验室检查,正确率可达90%。

治疗

1.促智药物:目前尚无特异性治疗BPSD的药物,主要由于相关的高质量调查研究数量有限。有研究提示,治疗痴呆的药物可能具有改善BPSD的作用。已有研究报道,胆碱酯酶抑制剂(ChEIs)对AD患者的行为问题具有一定改善作用。而且,与大多数精神药物不同,ChEIs似乎可以改善多种精神行为症状,如情感淡漠、情绪症状或精神病性症状。此外,ChEIs在老年患者中使用的耐受性相对较好。也有研究提示,盐酸美金刚可能对激越、易激惹等症状具有一定作用。但总体而言,这方面的循证依据尚不足,值得继续探索。可以补充最新的一些有关美金刚的资料。
   2.抗精神病药:由于目前缺乏足够的循证医学研究资料,使用抗精神病药物治疗主要依据临床医生的经验。用药选择应根据该药物的不良反应谱考虑,即对药物的不良反应扬长避短、为我所用。如有明显睡眠障碍的患者宜选择有较强镇静作用的药物,对伴有肝脏损害患者宜选择肝脏毒性低的药物,对伴有帕金森症状患者宜选择非经典药物或低效价药物。
   经典抗精神病药物能够有效地控制大多数BPSD,疗效大同小异,多采用每天一次给药。有效剂量以及导致不良反应发生的剂量均远低于治疗同年龄精神分裂症患者的剂量。常用的药物包括氟哌啶醇、甲硫哒嗪、奋乃静、氯丙嗪等。虽然硫必利不属于抗精神病药物,但治疗BPSD也有一定效果。
   非经典抗精神病药物对BPSD同样有效。小剂量利培酮(0.5~2mg/d)对BPSD的疗效肯定,不良反应较轻微。利培酮口服液(1mg/ml)对于拒药患者尤为方便,剂量调整也更容易(如以0.25mg的剂量幅度调整)。孙新宇等(2004)报告舀剂量1mg的利培酮与2mg的氟哌啶醇在治疗BPSD的疗效上是相等的,但EPS以利培酮治疗组较轻。慎重使用小剂量氯氮平(6.25~50mg/d,睡前服用)治疗BPSD也有良好效果。国内外医生使用奥氮平和喹硫平的经验也正在积累之中,而且初步资料表明,这两种药物对BPSD有肯定疗效。常用于BPSD的抗精神病药物。
   3.抗抑郁药物:抗抑郁药物主要用于治疗痴呆患者合并的抑郁症状,抗抑郁药物治疗一般也是根据抗抑郁药物的不良反应谱来选择药物。在常用的抗抑郁药物中,三环类抗抑郁药物因具有较强的抗胆碱不良反应,对老年患者易诱发意识障碍特别是谵妄、易加重习惯性便秘甚至导致麻痹性肠梗阻、加重或诱发老年患者的闭角性青光眼、加重认知功能损害、引起心动过速、传导阻滞或直立性低血压、尿潴留、肝功能异常等。此外,某些三环类药物还产生明显的过度镇静作用,增加了患者发生意识障碍和跌倒的危险。因此,不推荐对老年痴呆患者使用三环类抗抑郁剂。
   5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)同样具有某些不良反应,但其发生率和严重程度均远低于三环类。因此,近年已有人提出将SSRI类药物作为治疗老年人抑郁的首选药物。SSRI类药物最常见的不良反应为消化道症状,如食欲减退、恶心、呕吐、腹泻等。SSRI类还可能引起失眠、激越、静坐不能等精神症状,易与原有的BPSD混淆。SSRI类的其他不良反应有震颤、低钠血症、性功能障碍和体重减轻等。不同的SSRI的不良反应可能有某些差别,如帕罗西汀、氟伏沙明具有一定的镇静作用,可在一定程度上改善睡眠;氟西汀弓l起失眠、激越的可能性较大,适合用于伴有淡漠、嗜睡的患者;舍曲林和西酞普兰对P450酶的影响相对较轻,与其他药物的相互不典型,而且使用抗焦虑药物的疗效不理想或有作用较少,适于合并用药较多患者的治疗。
   4.抗焦虑药物:痴呆患者的焦虑症状多不典型,而且使用抗焦虑药物的疗效不理想或有较多的不良反应,故主张以抗精神病药物、抗抑郁药物或心境稳定剂治疗为主。若上述药物对患者的焦虑或睡眠障碍作用不明显时,可考虑使用抗焦虑药物,如丁螺环酮和苯二氮卓类药。
   5.心境稳定剂:对于有明显的攻击或激越现象的患者,加用心境稳定剂可减轻或减少攻击行为。常月的药物有碳酸锂、丙戊酸盐、卡马西平、拉莫三嗪等。有条件时应根据血药浓度和疗效调整剂量,其中碳酸锂尤需注意监测血锂浓度,以防过量或中毒。其他抗惊厥类心境稳定剂的主要不良反应有肝功能损害、白细胞特别是粒细胞减少或缺乏,过量可能引起共济失调,个别患者可发生皮疹至是剥脱性皮炎(如卡马西平、拉莫三嗪)。
   6.其他药物:对某些仅有睡眠障碍者可考虑使用非苯二氮革类的镇静催眠药物(如唑吡坦)等。
   7.促智药或改善认知功能的药 目的在于改善认知功能,延缓疾病进展,逆转痴呆的病理过程,提高患者日常生活能力,改善生活质量。这类药物的研制和开发正方兴未艾,新药层出不穷。目前循证依据提示可改善患者的认知功能和行为的药物有胆碱酯酶抑制剂和NMDA受体拮抗剂。



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(更新时间: 2014-05-28 本信息由百科名医网科普专家团队审核)

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